persmedРоссийский журнал персонализированной медициныRussian Journal for Personalized Medicine2782-38062782-3814ФОНД АЛМАЗОВА10.18705/2782-3806-2024-4-1-29-43ZVHTFZpersmed-235Research ArticleНЕЙРОХИРУРГИЯВторой безрецидивный период у пациентов с глиобластомой. Значение клинических, молекулярно-генетических и терапевтических факторов в прогнозе заболевания.Progression-free survival after first recurrence in patients with glioblastoma.СклярС. С.SklyarS. S.

Скляр Софья Сергеевна, старший научный сотрудник НИЛ нейроонкологии, врач-нейрохирург, онколог, РНХИ им. проф. А. Л. Поленова — филиал ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России

Sklyar Sofya S., senior researcher at the Research Laboratory of Neuro-Oncology, neurosurgeon, oncologist, Polenov Russian Scientific Research Institute of Neurosurgery

ВоиновН. Е.VoinovN. E.

Воинов Никита Евгеньевич, врач-нейрохирург, РНХИ им. проф. А. Л. Поленова — филиал ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России

ул. Маяковского, д. 12, Санкт-Петербург, 191014

Voinov Nikita E., neurosurgeon, Polenov Russian Scientific Research Institute of Neurosurgery

str., 12, Saint Petersburg, 191014

nik_voin@mail.ruУлитинА. Ю.UlitinA. Yu.

Улитин Алексей Юрьевич, д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, заведующий нейрохирургическим отделением № 4, РНХИ им. проф. А. Л. Поленова» — филиал ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России

Ulitin Alexey, Doctor of Medical Sciences, Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Head of Neurosurgical Department No. 4, Polenov Russian Scientific Research Institute of Neurosurgery

МацкоМ. В.MatskoM. V.

Мацко Марина Витальевна, д.м.н., врач-онколог ГБУЗ «СПб КНпЦСВМП(о) им. Н. П. Напалкова»

Matsko Marina V., Doctor of Medical Sciences, oncologist of the Saint Petersburg National Research Center for Medical Sciences (Oncological) named after. N. P. Napalkov

Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени профессора А. Л. Поленова — филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPolenov Russian Scientific Research Institute of NeurosurgeryRussian FederationРоссийский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени профессора А. Л. Поленова — филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPolenov Russian Scientific Research Institute of Neurosurgery; North-Western State Medical University named after I. I. MechnikovRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) имени Н. П. Напалкова»; Частное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский медико-социальный институт»РоссияSaint Petersburg National Research Center for Medical Sciences (Oncological) named after N. P. Napalkov, Pesochny settlement; Saint-Petersburg Medico-Social InstituteRussian Federation202422032024412943Copyright © Скляр С.С., Воинов Н.Е., Улитин А.Ю., Мацко М.В., 20242024Скляр С.С., Воинов Н.Е., Улитин А.Ю., Мацко М.В.Sklyar S.S., Voinov N.E., Ulitin A.Y., Matsko M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://persmed.elpub.ru/jour/article/view/235

Актуальность. Несмотря на все проводимое лечение, глиобластома рецидивирует как агрессивная и резистентная к терапии опухоль, и пациенты быстро умирают от этих новообразований. Исследование процессов рецидивирования глиобластом и поиск факторов прогноза заболевания должны привести к улучшению показателей выживаемости пациентов с данной патологией. Цель исследования — изучение влияния клинических и молекулярно-генетических факторов на медиану второго безрецидивного периода (БРП). Материалы и методы. Проанализирован второй БРП у 34 пациентов в возрасте от 28 до 81 года с рецидивирующей глиобластомой. Диаг ноз устанавливался в соответствии с классификацией опухолей ЦНС ВОЗ 2021 года. В каждом наблюдении изучались такие клинические параметры, как возраст пациента, функциональный статус по шкале Карновского до и после операции, особенности нейровизуализационной картины, проводимое лечение (степень резекции опухоли, лучевая терапия с темозоломидом или без и количество циклов химиотерапии) и молекулярно-генетические характеристики опухоли (определение уровня экспрессии мРНК генов: MGMT, VEGF, PDGFRA, β-tubulin III, ERCC-1, TOP2A). Результаты. Из клинико-демографических характеристик на медиану второго БРП оказали влияние возраст пациентов и функциональный статус после операции. Медиана второго БРП оказалась более чем в 2 раза выше в группе пациентов до 50 лет, по сравнению с больными старше 50 лет (18,5 vs 8 нед.). Определена зависимость медианы второго БРП от послеоперационного функционального статуса (по шкале Карновского) (р = 0,001). Медиана второго БРП при поражении одной доли головного мозга оказалась в 5 раз выше, чем при распространенном опухолевом процессе, хотя и без статистической достоверности (р = 0,09, 21,5 vs 4 нед.). Показатели выживаемости были выше при локальном рецидиве, чем при прогрессировании в соседней доле или полушарии. После прогрессирования заболевания ген MGMT утратил свое предиктивное значение. У пациентов с низким уровнем экспрессии гена ТОР2А выживаемость оказалась выше, чем при средней и высокой его экспрессии (47,5 vs 3 нед., р = 0,001; 47,5 vs 22,5 нед., р = 0,06). Медиана второго БРП при низком и среднем уровнях экспрессии гена PDGFRA была выше, чем при высоком (29 vs 0 нед., р = 0,04; 21 vs 0 нед.; р = 0,05 соответственно). Максимальные показатели выживаемости были зафиксированы в группе пациентов после тотального и субтотального удаления рецидива опухоли (22 и 18,5 нед., р = 0,05). Проведение химиотерапии второй линии темозоломидом со статистической достоверностью увеличивает медиану второго БРП (р = 0,01). Заключение. Рецидивирующие глиобластомы отличаются крайне агрессивным течением. Поэтому на первый план выступают такие факторы прогноза, как возраст пациентов, степень резекции опухоли, распространенность опухолевого процесса, степень резекции опухоли и проведение химиотерапии 2 линии. Следует отметить, что ген MGMT при прогрессировании заболевания теряет свое предиктивное значение, в то время как ген ТОР2А и ген PDGFRA становятся маркерами прогноза.

Relevance. Despite all the treatment glioblastoma recurs as an aggressive and therapy-resistant tumor, and patients quickly die from these neoplasms. The study of glioblastoma recurrence processes and search for prognostic factors of the disease should lead to the improvement of survival rates of patients with this pathology. Purpose of the study. To study the influence of clinical and molecular-genetic factors on the median second recurrence-free period. Materials and methods. Progression-free survival after first recurrence in 34 patients aged 28 to 81 years with recurrent glioblastoma was analyzed. The diagnosis was established according to the WHO 2021 classification of CNS tumors. In each observation we studied such clinical parameters as patient’s age, functional status according to the Karnovsky scale pre- and postoperatively, peculiarities of neuroimaging picture (prevalence of tumor process, localization of recurrence, tumor volume), conducted treatment and molecular-genetic characteristics of the tumor (determination of mRNA expression level of genes: MGMT, VEGF, PDGFRA, β-tubulin III, ERCC-1, TOP2A). Results. Among the clinical and demographic characteristics, the median of the survival was influenced by the patients’ age and functional status after surgery. The median of the survival was more than 2 times higher in the group of patients under 50 years old, compared to patients over 50 years old (18.5 vs 8 weeks). The dependence of the median of the survival on the post- operative functional status (according to the Karnovsky scale) was determined (p = 0.001). The median of the survival in case of a single brain lobe lesion was more than 5 times higher than in case of widespread tumor process, though without statistical reliability (p = 0.09, 21.5 vs 4 weeks). Survival rates were higher when recurrence was localized within 2 cm of the area of removal of the primary neoplasm. After disease progression, the MGMT gene lost its predictive value. Patients with low expression of the TOR2A gene had a higher survival rate than those with medium and high expression (47.5 vs 3 weeks, p = 0.001; 47.5 vs 22.5 weeks, p = 0.06). The median of survival was higher than at high levels at low and medium PDGFRA gene expression levels (29 vs 0 weeks, p = 0.04; 21 vs 0 weeks; p = 0.05, respectively). Maximum survival rates were recorded in the group of patients after total and subtotal removal of tumor recurrence (22 and 18.5 weeks, p = 0.05). Administration of second-line chemotherapy with temozolomide statistically significantly increased the median of the second BRS (p = 0.01). Conclusion. Recurrent glioblastomas are characterized by an extremely aggressive course. Therefore, such prognostic factors as patient age, degree of tumor resection, tumor process prevalence, degree of tumor resection and 2nd line chemotherapy come to the forefront. It should be noted that the MGMT gene loses its predictive value during disease progression, while the TOR2A gene and PDGFRA gene become prognostic markers.

второй безрецидивный периодген PDGFRAген ТОР2Аглиобластомаglioblastomaprogression-free survival after first recurrencePDGFRA geneTOR2A geneReferencesOstrom QT. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012–2016. / Neuro Oncol. 2019;21(5):1–100.Ostrom QT. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012–2016. / Neuro Oncol. 2019;21(5):1–100.Мацко М.В., Скляр С.С., Улитин А.Ю. и др. Изменение уровня экспрессии гена MGMT у пациентов с первичной глиобластомой после рецидива. Влияние клинических характеристик и экспрессии гена MGMT на продолжительность жизни больных. / Сибирский онкологический журнал. 2021;20(3):5–17]. DOI: 10.21294/1814-48612021-20-3-5-17.Matsko MV, Sklyar SS, Ulitin AYu, et al. Сhanges in the mgmt gene expression in patients with primary glioblastoma after relapse. Influence of clinical characteristics and mgmt expression on survival of patients. / Siberian journal of oncology. 2021;20(3):5–17. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2021-20-3-5-17 In RussianМацко М.В., Мацко Д.Е., Волков Н.М. и др. Морфологические и молекулярно-генетические особенности первичных глиобластом у пациентов с необычно высокой продолжительностью жизни. / Сибирский онкологический журнал. 2019;18(3):35–44.Matsko MV, Matsko DE, Volkov NM, et al. Morphologic and molecular features of primary glioblastoma in patients surviving more than 3 years. / Siberian journal of oncology. 2019;18(3):34–44. https:// doi.org/10.21294/1814-4861-2019-18-3-34-44 In RussianЗабродская Ю.М., Сидорин В.С., Николаенко М.С. и др. Опухолевая прогрессия диффузной срединной глиомы с альтерацией H3 K27 от пилоцитарной астроцитомы до глиобластомы. / Архив патологии. 2022;84(6):40–46.Zabrodskaya YuM, Sidorin VS, Nikolaenko MS, et al. Tumor progression of diffuse median glioma with H3 K27 alteration from pilocytic astrocytoma to glioblastoma. / Arkhiv Patologii. 2022;84(6):40–46. https://doi.org/10.17116/patol20228406140 In RussianРаменский В.В., Улитин А.У., Кальменс В.Я. и др. Знак «несоответствия» T2/FLAIR как нейровизуализационный маркер генетического профиля глиом низкой степени злокачественности. / Российский нейрохирургический журнал им. проф. А. Л. Поленова. 2023;15(2):81–87]. DOI 10.56618/2071– 2693_2023_15_2_81.Ramensky VV, Ulitin AYu, Kalmens VYa, et al. T2/FLAIR “mismatch” sign as a neuroimaging marker of the genetic profile of low-grade gliomas. / Russian neurosurgical journal prof. A. L. Polenova. 2023;15(2):81– 87. In RussianHegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. Mgmt gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. / N. Engl. J. Med. 2005;352:997–1003. DOI:10.1056/ NEJMoa043331.Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. Mgmt gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. / N. Engl. J. Med. 2005;352:997–1003. DOI:10.1056/ NEJMoa043331.Улитин А.Ю., Мацко Д.Е., Олюшин В.Е. Нейроэпителиальные опухоли головного мозга / СПб: Синтез Бук, 2014.Улитин А.Ю., Мацко Д.Е., Олюшин В.Е. Нейроэпителиальные опухоли головного мозга / СПб: Синтез Бук, 2014.Скляр С.С., Мацко М.В. Влияние клинических и молекулярно-генетических характеристик на первый безрецидивный период у пациентов с глиобластомой в эру современной химиолучевой терапии. / Российский журнал персонализированной медицины. 2022; 2(4): 23–34.Sklyar SS, Matsko MV. Influence of clinical and molecular genetic characteristics on the first relapsefree period in patients with glioblastoma in the era of modern chemoradiotherapy. / Russian Journal for Personalized Medicine. 2022;2(4):23–34. https://doi.org/10.18705/2782-3806-2022-2-4-23-34 In RussianКуканов К.К., Воинов Н.Е., Песков В.А. и др. Геморрагические осложнения при стереотаксической биопсии опухолей головного мозга. / Российский журнал персонализированной медицины. 2023; 3(3):24–37. DOI 10.18705/2782-3806-2023-3-3-24-37. – EDN UWZBBW.Kukanov KK, Voinov NE, Peskov VA, et al. Hemorrhagic complications during stereotactic biopsy of brain tumors. / Russian Journal for Personalized Medicine. 2023;3(3):24–37. https://doi.org/10.18705/27823806-2023-3-3-24-37 In RussianСкляр С.С., Улитин А.Ю., Мацко М.В. и др. Влияние степени резекции на первый и второй безрецидивный период у пациентов с первичной глиобластомой в эру современной химиолучевой терапии. / Российский нейрохирургический журнал имени профессора А. Л. Поленова. 2021;13(2):125–132.Sklyar SS, Ulitin AYu, Matsko MV, et al. Effect of the degree of resection on the first and second relapse-free period of patients with primary glioblastoma in the era of modern chemoradiotherapy / Russian neurosurgical journal prof. A. L. Polenova. 2021; 13(2): 125–132. In RussianAndor N. EXPANDS: expanding ploid and allele frequency on nested subpopulations / Bioinformatics. 201. Vol. 30. No. 1. P. 50–60.Andor N. EXPANDS: expanding ploid and allele frequency on nested subpopulations / Bioinformatics. 201. Vol. 30. No. 1. P. 50–60.Marucci G. Pathological spectrum in recurrences of glioblastoma multiforme / Pathologica. 2015. Vol. 107. No. 1. P. 1–8.Marucci G. Pathological spectrum in recurrences of glioblastoma multiforme / Pathologica. 2015. Vol. 107. No. 1. P. 1–8.Kim H, Zheng S, Amini SS, et al. Whole-genome and multisector exome sequencing of primary and post-treatment glioblastoma reveals patterns of tumor evolution. Genome Res. 2015;25:316–327. DOI: 10.1101/gr.180612.114.Kim H, Zheng S, Amini SS, et al. Whole-genome and multisector exome sequencing of primary and post-treatment glioblastoma reveals patterns of tumor evolution. Genome Res. 2015;25:316–327. DOI: 10.1101/gr.180612.114.Kim J, Lee I-H, Cho HJ, Park CK, et al. Spatiotemporal Evolution of the Primary Glioblastoma Genome. / Cancer Cell. 2015;28:318–328. DOI: 10.1016/j.ccell.2015.07.013.Kim J, Lee I-H, Cho HJ, Park CK, et al. Spatiotemporal Evolution of the Primary Glioblastoma Genome. / Cancer Cell. 2015;28:318–328. DOI: 10.1016/j.ccell.2015.07.013.Campos B, Olsen LR, Urup T, et al. A comprehensive profile of recurrent glioblastoma. / Oncogene. 2016; 35(45): 5819–5825. DOI: 10.1038/onc.2016.85.Campos B, Olsen LR, Urup T, et al. A comprehensive profile of recurrent glioblastoma. / Oncogene. 2016; 35(45): 5819–5825. DOI: 10.1038/onc.2016.85.Oppenlander ME. An extent of resection threshold for recurrent glioblastoma and its risk for neurological morbidity / J Neurosurg. 2014. Vol. 120. No.4. P. 846–853.Oppenlander ME. An extent of resection threshold for recurrent glioblastoma and its risk for neurological morbidity / J Neurosurg. 2014. Vol. 120. No.4. P. 846–853.Linde ME. Treatment outcome of patients with recurrent glioblastoma multiforme: a retrospective multicenter analysis / J Neurooncol. 2017. Vol. 135. No. 1. P. 183–192.Linde ME. Treatment outcome of patients with recurrent glioblastoma multiforme: a retrospective multicenter analysis / J Neurooncol. 2017. Vol. 135. No. 1. P. 183–192.Ringel F. Clinical benefit from resection of recurrent glioblastomas: results of a multicenter study including 503 patients with recurrent glioblastomas undergoing surgical resection / Neuro-Oncology. 2016. Vol. 18. No. 1. P. 96–104.Ringel F. Clinical benefit from resection of recurrent glioblastomas: results of a multicenter study including 503 patients with recurrent glioblastomas undergoing surgical resection / Neuro-Oncology. 2016. Vol. 18. No. 1. P. 96–104.Lu VM. The Survival Effect of Repeat Surgery at Glioblastoma Recurrence and its Trend: A Systematic Review and Meta-Analysis / World Neurosurg. 2018. Vol. 115. P. 453–459.Lu VM. The Survival Effect of Repeat Surgery at Glioblastoma Recurrence and its Trend: A Systematic Review and Meta-Analysis / World Neurosurg. 2018. Vol. 115. P. 453–459.Кобяков Г.Л. Лечение рецидива глиобластомы: есть ли успехи? / Опухоли головы и шеи. 2014. № 3. С. 12–21.Kobyakov GI. Treatment for recurrent glioblastoma: are there successes? Head and Neck Tumors (HNT). 2014;(3):12–21. https://doi.org/10.17650/22221468-2014-0-3-872-878 In RussianLee J. Hypofractionated Re-irradiation after Maximal Surgical Resection for Recurrent Glioblastoma: Therapeutic Adequacy and Its Prognosticators of Survival / Yonsei Med J. 2018. Vol. 59. No. 2. P. 194–201.Lee J. Hypofractionated Re-irradiation after Maximal Surgical Resection for Recurrent Glioblastoma: Therapeutic Adequacy and Its Prognosticators of Survival / Yonsei Med J. 2018. Vol. 59. No. 2. P. 194–201.Сарычева М.М. Нейтронная лучевая терапия в лечении рецидивов высоко-злокачественных глиом головного мозга / Сибирский онкологический журнал. 2021. Т. 20. № 2. С. 77–84.Sarycheva MM. Neutron radiation therapy in the treatment of recurrent high-grade glioma. Siberian journal of oncology. 2021;20(2):77–84. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2021-20-2-77-84 In RussianRyu S. The role of radiotherapy in the management of progressive glioblastoma / J Neurooncol. 2014. Vol. 118. No. 3. P. 489–499.Ryu S. The role of radiotherapy in the management of progressive glioblastoma / J Neurooncol. 2014. Vol. 118. No. 3. P. 489–499.Zwirner K. Prognostic parameters and outcome after re-irradiation for progressive glioblastoma / Acta Neurol Scand. 2017. Vol. 136. No. 3. P. 239–245.Zwirner K. Prognostic parameters and outcome after re-irradiation for progressive glioblastoma / Acta Neurol Scand. 2017. Vol. 136. No. 3. P. 239–245.Chun SJ. Survival gain with re-Op/RT for recurred high-grade gliomas depends upon risk groups / Radiother Oncol. 2018. Vol. 128. No. 2. P. 254–259.Chun SJ. Survival gain with re-Op/RT for recurred high-grade gliomas depends upon risk groups / Radiother Oncol. 2018. Vol. 128. No. 2. P. 254–259.Brandes AA, Franceschi E, Paccapelo A, et al. Role of MGMT Methylation Status at Time of Diagnosis and Recurrence for Patients with Glioblastoma: Clinical Implications. / Oncologist. 2017;22(4):432–437. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0254.Brandes AA, Franceschi E, Paccapelo A, et al. Role of MGMT Methylation Status at Time of Diagnosis and Recurrence for Patients with Glioblastoma: Clinical Implications. / Oncologist. 2017;22(4):432–437. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0254.Sadones J, Michotte A, Chaskis C, et al. MGMT promoter hypermethylation correlates with a survival benefit from temozolomide in patients with recurrent anaplastic astrocytoma but not glioblastoma. / Eur. J. Cancer. 2009;45(1):146–153. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.09.002.Sadones J, Michotte A, Chaskis C, et al. MGMT promoter hypermethylation correlates with a survival benefit from temozolomide in patients with recurrent anaplastic astrocytoma but not glioblastoma. / Eur. J. Cancer. 2009;45(1):146–153. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.09.002.Quick J, Gessler F, Dutzmann S, et al. Benefit of tumor resection for recurrent glioblastoma. / J. Neurooncol. 2014;117(2):365–372. DOI: 10.1007/s11060-014-139.Quick J, Gessler F, Dutzmann S, et al. Benefit of tumor resection for recurrent glioblastoma. / J. Neurooncol. 2014;117(2):365–372. DOI: 10.1007/s11060-014-139.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.