References

persmed

Российский журнал персонализированной медицины

Russian Journal for Personalized Medicine

2782-38062782-3814

ФОНД АЛМАЗОВА

10.18705/2782-3806-2022-2-4-63-86

persmed-70

Research Article

ОБЗОРЫ

REVIEWERS

Тройная таргетная терапия — новая перспектива для лечения острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3. Обзор литературы и собственный опыт

Triple targeted therapy is a new perspective treatment strategy for patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia. the literature review and single-centre experience

Прокопьев

И. Е.

Prokopyev

A. E.

Прокопьев Илья Ефимович, врач-гематолог

Санкт-Петербург

Prokopyev Ilya E., hematologist

Saint Petersburg

Шатилова

А. А.

Shatilova

A. A.

Шатилова Алексина Алексеевна, младший научный сотрудник НЦМУ «Центр персонализированной медицины»

ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341

Shatilova Aleksina A., Junior Researcher, World-Class Research Centre for Personalized Medicine

Akkuratova str., 2, Saint Petersburg, 197341

alexina-96@list.ru

Будаева

И. Г.

Budaeva

I. G.

Будаева Ирина Гармаевна, врач-гематолог

Санкт-Петербург

Budaeva Irina G., hematologist

Saint Petersburg

Решетова

А. И.

Reshetova

A. I.

Решетова Анастасия Исмагиловна, лаборант-исследователь НЦМУ «Центр персонализированной медицины»

Санкт-Петербург

Reshetova Anastasia I., laboratory assistant researcher, World-Class Research Centre for Personalized Medicine

Saint Petersburg

Бадаев

Р. Ш.

Badaev

R. Sh.

Бадаев Ренат Шамилевич, кандидат медицинских наук, врач-гематолог

Санкт-Петербург

Badaev Renat Sh., PhD, hematologist

Saint Petersburg

Моторин

Д. В.

Motorin

D. V.

Моторин Дмитрий Васильевич, кандидат медицинских наук, врач-гематолог

Санкт-Петербург

Motorin Dmitriy V., PhD, hematologist

Saint Petersburg

Ковальчук

К. А.

Kovalchuk

K. A.

Ковальчук Ксения Алексеевна, врач-гематолог

Санкт-Петербург

Kovalchuk Ksenia A., hematologist

Saint Petersburg

Ершова

А. Е.

Ershova

A. E.

Ершова Алина Евгеньевна, лаборант-исследователь

Санкт-Петербург

Ershova Alina E., laboratory assistant researcher

Saint Petersburg

Точеная

Е. Н.

Tochenaya

E. N.

Точеная Елена Николаевна, врач-гематолог

Санкт-Петербург

Tochenaya Elena N., hematologist

Saint Petersburg

Иванов

В. В.

Ivanov

V. V.

Иванов Владимир Вячеславович, врач-гематолог

Санкт-Петербург

Ivanov Vladimir V., hematologist

Saint Petersburg

Богданов

К. В.

Bogdanov

K. V.

Богданов Константин Викторович, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник НЦМУ «Центр персонализированной медицины»

Санкт-Петербург

Bogdanov Konstantin V., PhD, Leading Researcher, World-Class Research Centre for Personalized Medicine

Saint Petersburg

Миролюбова

Ю. В.

Mirolyubova

Yu. V.

Миролюбова Юлия Владимировна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник НЦМУ «Центр персонализированной медицины»

Санкт-Петербург

Mirolyubova Yuliya V., PhD, Scientific employee, World-Class Research Centre for Personalized Medicine

Saint Petersburg

Толстопятова

Е. В.

Tolstopyatova

E. V.

Толстопятова Елена Витальевна, врач клинической лабораторной диагностики

Санкт-Петербург

Tolstopyatova Elena V., doctor of clinical laboratory diagnostics

Saint Petersburg

Никулина

Т. С.

Nikulina

T. S.

Никулина Татьяна Серафимовна, врач клинической лабораторной диагностики

Санкт-Петербург

Nikulina Tatiana S., doctor of clinical laboratory diagnostics

Saint Petersburg

Алексеева

Ю. А.

Alekseeva

Yu. A.

Алексеева Юлия Алексеевна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог

Санкт-Петербург

Alekseeva Yuliya A., PhD, hematologist

Saint Petersburg

Гиршова

Л. Л.

Girshova

L. L.

Гиршова Лариса Леонидовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник НЦМУ «Центр персонализированной медицины»

Санкт-Петербург

Girshova Larisa L., PhD, Senior Researcher, WorldClass Research Centre for Personalized Medicine

Saint Petersburg

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»РоссияAlmazov National Medical Research Centre, World-Class Research Centre for Personalized MedicineRussian Federation

2022

16092022

246376

Copyright © Прокопьев И.Е., Шатилова А.А., Будаева И.Г., Решетова А.И., Бадаев Р.Ш., Моторин Д.В., Ковальчук К.А., Ершова А.Е., Точеная Е.Н., Иванов В.В., Богданов К.В., Миролюбова Ю.В., Толстопятова Е.В., Никулина Т.С., Алексеева Ю.А., Гиршова Л.Л., 2022

2022

Прокопьев И.Е., Шатилова А.А., Будаева И.Г., Решетова А.И., Бадаев Р.Ш., Моторин Д.В., Ковальчук К.А., Ершова А.Е., Точеная Е.Н., Иванов В.В., Богданов К.В., Миролюбова Ю.В., Толстопятова Е.В., Никулина Т.С., Алексеева Ю.А., Гиршова Л.Л.

Prokopyev A.E., Shatilova A.A., Budaeva I.G., Reshetova A.I., Badaev R.S., Motorin D.V., Kovalchuk K.A., Ershova A.E., Tochenaya E.N., Ivanov V.V., Bogdanov K.V., Mirolyubova Y.V., Tolstopyatova E.V., Nikulina T.S., Alekseeva Y.A., Girshova L.L.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://persmed.elpub.ru/jour/article/view/70

Мутация в гене FLT3 по типу внутренней тандемной дупликации является одной из наиболее распространенных при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и ассоциирована с высокой частотой рецидивов и снижением показателей общей выживаемости. Большой прорыв в лечении FLT3-позитивного ОМЛ достигнут за счет использования специфических ингибиторов тирозинкиназы FLT3, как в монорежиме, так и в сочетании со стандартной химиотерапией. Стремление улучшить исходы пациентов с ОМЛ, в том числе при рецидиве заболевания и рефрактерном течении, привело к попыткам использования нестандартных терапевтических комбинаций. Усиление противолейкемической активности ингибитора FLT3 второго поколения гилтеритиниба может быть достигнуто за счет синергизма с гипометилирующим агентом 5-азацитидином и селективным ингибитором Bcl-2 венетоклаксом. Таким образом, таргетная «триплет-терапия» является многообещающей опцией в лечении пациентов с FLT3-мутированным ОМЛ. Данная работа посвящена анализу эффективности «триплет-терапии» на примере 4-х пациентов с рецидивным/рефрактерным течением ОМЛ с мутацией FLT3. Использование данной комбинации позволило быстро достичь ответа с возможностью выполнения на следующем этапе терапии аллогенной трансплантации костного мозга.

Internal tandem duplication is the most common form of mutation in FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) in different haematological malignancies, highlighting in acute myeloid leukaemia (AML) and is associated with increased risk of relapse and reduced overall survival. A major breakthrough in the treatment of FLT3-mutated AML has been achieved through the use of highly selective FLT3 tyrosine kinase inhibitors, both in monotherapy and in combination with standard intensive cytotoxic chemotherapy. The desire to improve the outcomes of patients with AML, including those with relapse and refractory disease, has led to attempts to use non-standard therapeutic options. Enhancement of the antileukemic effects of the second-generation FLT3 inhibitor Gilteritinib may be achieved through synergy with the hypomethylating agent 5-azacytidine and the selective Bcl-2 inhibitor Venetoclax. Thus, targeted triple therapy is a promising option in the treatment of patients with FLT3-mutated AML. This study sought to evaluate the effectiveness of “triple therapy” regimen in 4 patients with relapsed/refractory FLT3 mutated AML. We found that the use of this combination showed rapid response with good safety and frequently allowed subsequent transplant and achieve durable clinical benefit.

венетоклаксгилтеритинибострый миелоидный лейкозFLT3

acute myeloid leukemiaFLT3gilteritinibvenetoclax

Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022)

The study was carried out with the financial support of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Agreement No. 075-15- 2022-301 dated 04/20/2022)

References1

Shallis RM, Wang R, Davidoff A, et al. Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges. Blood reviews. 36 (2019): 70–87.

Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 129.4 (2017): 424–447.

Cornelissen JJ, Gratwohl A, Schlenk RF, et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nature reviews Clinical oncology. 9.10 (2012): 579–590.

Ossenkoppele GJ, Jeroen JWM J, Arjan A van de Loosdrecht. Risk factors for relapse after allogeneic transplantation in acute myeloid leukemia. Haematologica. 101.1 (2016): 20.

Fathi AT and Yi‐Bin Chen. The role of FLT 3 inhibitors in the treatment of FLT 3‐mutated acute myeloid leukemia. European journal of haematology. 98.4 (2017): 330–336.

Kazi JU, Rönnstrand L. FMS-like tyrosine kinase 3/FLT3: from basic science to clinical implications. Physiological reviews. 99.3 (2019): 1433–1466.

Patnaik Mrinal M. The importance of FLT3 mutational analysis in acute myeloid leukemia. Leukemia & lymphoma. 59.10 (2018): 2273–2286.

Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996;10(12):1911–1918.

Patel Jay P, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 366.12 (2012): 1079–1089.

Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. // Leukemia, 2005 Aug;19(8):1345–9.

Gale RE, Green C, Allen C, et al. Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia // Blood, 2008 Mar 1;111(5):2776–84.

Choi Eun-Ji, Lee J, Lee J, et al. Comparison of anthracyclines used for induction chemotherapy in patients with FLT3-ITD-mutated acute myeloid leukemia. Leukemia research. 68 (2018): 51–56.

Brunet S, Labopin M, Esteve J, et al. Impact of FLT3 internal tandem duplication on the outcome of related and unrelated hematopoietic transplantation for adult acute myeloid leukemia in first remission: a retrospective analysis. Journal of clinical oncology. 30.7 (2012): 735–741.

Chew S, Mackey MC, Jabbour E. Gilteritinib in the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. Therapeutic Advances in Hematology 11 (2020): 2040620720930614.

Kennedy VE, Smith CC, Catherine C. Smith. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: key concepts and emerging controversies. Frontiers in Oncology 10 (2020): 612880.

Ueno Y, Kaneko N, Saito R, et al. ASP2215, a novel FLT3/AXL inhibitor: Preclinical evaluation in combination with cytarabine and anthracycline in acute myeloid leukemia (AML). 2014: 7071.

Perl AE, Altman JK, Cortes J, et al. Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, first-in-human, open-label, phase 1–2 study. The Lancet Oncology. 18.8 (2017): 1061–1075.

Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3- mutated AML. New England Journal of Medicine (2019).

Wang ES, Montesinos P, Minden MD, et al. Phase 3, multicenter, open-label study of gilteritinib, gilteritinib plus azacitidine, or azacitidine alone in newly diagnosed FLT3 mutated (FLT3mut+) acute myeloid leukemia (AML) patients ineligible for intensive induction chemotherapy. Blood 136.Supplement 1 (2020): 27.

Knight T, Luedtke D, Edwards H, et al. A delicate balance–The BCL-2 family and its role in apoptosis, oncogenesis, and cancer therapeutics. Biochemical pharmacology. 162 (2019): 250–261.

Niu X, Zhao J, Ma J, et al. Binding of released Bim to Mcl-1 is a mechanism of intrinsic resistance to ABT-199 which can be overcome by combination with daunorubicin or cytarabine in AML cells. Clinical Cancer Research. 22.17 (2016): 4440–4451.

Luedtke DA, Niu X, Pan Y, et al. Inhibition of Mcl1 enhances cell death induced by the Bcl-2-selective inhibitor ABT-199 in acute myeloid leukemia cells. Signal transduction and targeted therapy 2.1 (2017): 1–9.

Singh MR, Zhang Q, DeFilippis RA. Venetoclax combines synergistically with FLT3 inhibition to effectively target leukemic cells in FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia models. Haematologica 106.4 (2021): 1034.

Ma J, Zhao S, Qiao X, et al. Inhibition of Bcl-2 Synergistically Enhances the Antileukemic Activity of Midostaurin and Gilteritinib in Preclinical Models of FLT3-Mutated Acute Myeloid LeukemiaJoint FLT3 and BCL-2 Inhibition in FLT3-Mutated AML. Clinical Cancer Research. 25.22 (2019): 6815–6826.

Zhang LS, Wang J, Xu MZ, et al. Rapid and Efficient Response to Gilteritinib and VenetoclaxBased Therapy in Two AML Patients with FLT3-ITD Mutation Unresponsive to Venetoclax Plus Azacitidine. OncoTargets and therapy. 15 (2022): 159.

Short NJ, DiNardo CD, Daver N, et al. A triplet combination of azacitidine, venetoclax and gilteritinib for patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: results from a phase I/II study. Blood 138 (2021): 696.

Daver N, Altman JK, Maly J, et al. Efficacy and safety of venetoclax in combination with gilteritinib for relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia in the expansion cohort of a phase 1b study. Blood. 136 (2020): 20–22.

Esteve J, Schots R, Bernal T, et al. Multicenter, open-label, 3-arm study of gilteritinib, gilteritinib plus azacitidine, or azacitidine alone in newly diagnosed FLT3 mutated (FLT3mut+) acute myeloid leukemia (AML) patients ineligible for intensive induction chemotherapy: findings from the safety cohort. Blood 132 (2018): 2736.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.