Ранний селезеночный ответ на руксолитиниб коррелирует с выживаемостью: российское ретроспективное многоцентровое исследование у больных миелофиброзом

Мы ретроспективно проанализировали эффективность руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом (МФ) в условиях реальной клинической практики в России. В исследование были включены 42 пациента с МФ со средним возрастом 56 лет из 10 стационарных и амбулаторных клиник. Большинство пациентов (55 %) относились к группе промежуточного-1 риска по шкале DIPSS, 86 % имели массивную спленомегалию и 88 % — конституциональные симптомы. Средняя начальная доза руксолитиниба составила 15 мг два раза в день. На момент анализа 74 % пациентов продолжали прием руксолитиниба со средней продолжительностью терапии 20 месяцев. Уменьшение пальпируемых размеров селезенки не менее чем на 50 % было зарегистрировано у 36 % и 46 % пациентов доступных оценке через 3 и 6 месяцев лечения соответственно. Выявлена корреляция между ОВ, исходной спленомегалией и селезеночным ответом через 3 месяца терапии. Следует отметить, что у пациентов с уменьшением размеров селезенки на ≥ 50 % не было зарегистрировано летальных исходов. Случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов не было. В целом, в нашем ретроспективном исследовании руксолитиниб эффективно контролировал конституциональные симптомы и уменьшал размер селезенки у пациентов с МФ. Ранний селезеночный ответ после 3 месяцев терапии, по-видимому, является прогностическим фактором для ОВ, а уменьшение размеров селезенки менее чем на 25 % следует рассматривать как неэффективность лечения у пациентов с МФ, принимающих руксолитиниб.

1. Tefferi A, Lasho TL, Jimma T, et al. One thousand patients with primary myelofibrosis: the Mayo clinic experience. Mayo Clin. Proc. 2012; 87:25–33. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2011.11.001

2. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009; 11:2895- 2901. https://doi.org/10.1182/blood-2008-07-170449

3. Patriarca F, Bacigalupo A, Sperotto A, et al. GITMO. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in myelofibrosis: the 20-year experience of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Haematologica. 2008; 93:1514–1522. https:// doi.org/10.3324/haematol.12828

4. Harrison CN, Mesa RA, Kiladjian JJ, et al. Health-related quality of life and symptoms in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib versus best available therapy. Br J Haematol. 2013;162:229–239. https://doi.org/10.1111/bjh.12375

5. Mitra D, Kaye JA, Piecoro LT, et al. Symptom burden and splenomegaly in patients with myelofibrosis in the United States: a retrospective medical record review. Cancer medicine. 2013; 2(6):889–898. https://doi.org/10.1002/cam4.136

6. Čokić VP, Mitrović-Ajtić O, Beleslin-Čokić BB, et al. Proinflammatory Cytokine IL-6 and JAK-STAT Signaling Pathway in Myeloproliferative Neoplasms. Mediators of inflammation (2015). 2015:1–13. https://doi.org/10.1155/2015/453020

7. Quintás-Cardama A, Verstovsek S. Molecular pathways: Jak/STAT pathway: mutations, inhibitors, and resistance. Clinical Cancer Research. 2013; 19:1933– 1940. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-0284

8. Mesa RA, Verstovsek S, Gupta V, et al. Effects of ruxolitinib treatment on metabolic and nutritional parameters in patients with myelofibrosis from COMFORT-I. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015; 15:214–221. https://doi.org/10.1016/j.clml.2014.12.008

9. Tefferi A, Vaidya R, Caramazza D, et al. Circulating interleukin (IL)-8, IL-2R, IL-12, and IL15 levels are independently prognostic in primary myelofibrosis: a comprehensive cytokine profiling study. JCO. 2011; 29:1356–1363. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.32.9490

10. Vannucchi AM, Kantarjian HM, Kiladjian JJ, et al. COMFORT Investigators. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica. 2015;100:1139–1145. https://doi.org/10.3324/haematol.2014.119545

11. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012; 366:799–807. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1110557

12. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. COMFORT-I investigators. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J. Hematol. Oncol. 2017; 10:55. https://doi.org/10.1186/s13045-017-0417-z

13. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013; 122:1395–1398. https://doi.org/10.1182/blood-2013-03-488098

14. Miller CB, Komrokji RS, Mesa RA, et al. Practical Measures of Clinical Benefit With Ruxolitinib Therapy: An Exploratory Analysis of COMFORT-I. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17:479–487. https://doi.org/10.1016/j.clml.2017.05.015

15. JAKAFI® (ruxolitinib) tablets, for oral use Initial U. S. Approval (2011). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/202192s017lbl.pdf (accessed on 27 May 2020)

16. Verstovsek, S, Kantarjian HM, Estrov Z, et al. Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls. Blood. 2012; 120:1202–1209. https://doi.org/10.1182/blood-2012-02-414631

17. Cervantes F, Pereira A Does ruxolitinib prolong the survival of patients with myelofibrosis? Blood. 2017; 129:832–837. https://doi.org/10.1182/blood-2016-11-731604

18. Palandri F, Palumbo GA, Bonifacio M, et al. Baseline factors associated with response to ruxolitinib: an independent study on 408 patients with myelofibrosis. Oncotarget. 2017; 8:79073–79086. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18674

19. Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica. 2016; 101:1065–1073. https://doi.org/10.3324/haematol.2016.143677

20. Palandri F, Tiribelli M, Benevolo G, et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in intermediate-1 IPSS risk myelofibrosis patients: Results from an independent study. Hematol Oncol. 2018; 36(1):285–290. https://doi.org/10.1002/hon.2429

21. Mead AJ, Milojkovic D, Knapper S, et al. Response to ruxolitinib in patients with intermediate‐1–, intermediate‐2–, and high‐risk myelofibrosis: results of the UK ROBUST Trial. Br J of Haematol. 2015; 170:29–39. https://doi.org/10.1111/bjh.13379

22. Davis KL, Côté I, Kaye JA, et al. Real-World Assessment of Clinical Outcomes in Patients with LowerRisk Myelofibrosis Receiving Treatment with Ruxolitinib. Advances in hematology. 2015; 848473:1–9. https://doi.org/10.1155/2015/848473

23. Talpaz M, Erickson-Viitanen S, Hou K, et al. Evaluation of an alternative ruxolitinib dosing regimen in patients with myelofibrosis: an open-label phase 2 study. Br J Hematol Oncol. 2018; 11:101. https://doi.org/10.1186/s13045-018-0642-0

24. Harrison CN, Schaap N, Vannucchi A, et al. Fedratinib (FEDR) in myelofibrosis (MF) patients previously treated with ruxolitinib (RUX): A reanalysis of the JAKARTA-2 study. J. Clin. Oncol. 2019; 37:7057. https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.7057

25. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009; 114:937–951. https://doi.org/10.1182/blood-2009-03-209262

26. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127:2391–2405. https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-643544