Второй безрецидивный период у пациентов с глиобластомой. Значение клинических, молекулярно-генетических и терапевтических факторов в прогнозе заболевания.

Актуальность. Несмотря на все проводимое лечение, глиобластома рецидивирует как агрессивная и резистентная к терапии опухоль, и пациенты быстро умирают от этих новообразований. Исследование процессов рецидивирования глиобластом и поиск факторов прогноза заболевания должны привести к улучшению показателей выживаемости пациентов с данной патологией. Цель исследования — изучение влияния клинических и молекулярно-генетических факторов на медиану второго безрецидивного периода (БРП). Материалы и методы. Проанализирован второй БРП у 34 пациентов в возрасте от 28 до 81 года с рецидивирующей глиобластомой. Диаг ноз устанавливался в соответствии с классификацией опухолей ЦНС ВОЗ 2021 года. В каждом наблюдении изучались такие клинические параметры, как возраст пациента, функциональный статус по шкале Карновского до и после операции, особенности нейровизуализационной картины, проводимое лечение (степень резекции опухоли, лучевая терапия с темозоломидом или без и количество циклов химиотерапии) и молекулярно-генетические характеристики опухоли (определение уровня экспрессии мРНК генов: MGMT, VEGF, PDGFRA, β-tubulin III, ERCC-1, TOP2A). Результаты. Из клинико-демографических характеристик на медиану второго БРП оказали влияние возраст пациентов и функциональный статус после операции. Медиана второго БРП оказалась более чем в 2 раза выше в группе пациентов до 50 лет, по сравнению с больными старше 50 лет (18,5 vs 8 нед.). Определена зависимость медианы второго БРП от послеоперационного функционального статуса (по шкале Карновского) (р = 0,001). Медиана второго БРП при поражении одной доли головного мозга оказалась в 5 раз выше, чем при распространенном опухолевом процессе, хотя и без статистической достоверности (р = 0,09, 21,5 vs 4 нед.). Показатели выживаемости были выше при локальном рецидиве, чем при прогрессировании в соседней доле или полушарии. После прогрессирования заболевания ген MGMT утратил свое предиктивное значение. У пациентов с низким уровнем экспрессии гена ТОР2А выживаемость оказалась выше, чем при средней и высокой его экспрессии (47,5 vs 3 нед., р = 0,001; 47,5 vs 22,5 нед., р = 0,06). Медиана второго БРП при низком и среднем уровнях экспрессии гена PDGFRA была выше, чем при высоком (29 vs 0 нед., р = 0,04; 21 vs 0 нед.; р = 0,05 соответственно). Максимальные показатели выживаемости были зафиксированы в группе пациентов после тотального и субтотального удаления рецидива опухоли (22 и 18,5 нед., р = 0,05). Проведение химиотерапии второй линии темозоломидом со статистической достоверностью увеличивает медиану второго БРП (р = 0,01). Заключение. Рецидивирующие глиобластомы отличаются крайне агрессивным течением. Поэтому на первый план выступают такие факторы прогноза, как возраст пациентов, степень резекции опухоли, распространенность опухолевого процесса, степень резекции опухоли и проведение химиотерапии 2 линии. Следует отметить, что ген MGMT при прогрессировании заболевания теряет свое предиктивное значение, в то время как ген ТОР2А и ген PDGFRA становятся маркерами прогноза.

1. Ostrom QT. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012–2016. / Neuro Oncol. 2019;21(5):1–100.

2. Мацко М.В., Скляр С.С., Улитин А.Ю. и др. Изменение уровня экспрессии гена MGMT у пациентов с первичной глиобластомой после рецидива. Влияние клинических характеристик и экспрессии гена MGMT на продолжительность жизни больных. / Сибирский онкологический журнал. 2021;20(3):5–17]. DOI: 10.21294/1814-48612021-20-3-5-17.

3. Мацко М.В., Мацко Д.Е., Волков Н.М. и др. Морфологические и молекулярно-генетические особенности первичных глиобластом у пациентов с необычно высокой продолжительностью жизни. / Сибирский онкологический журнал. 2019;18(3):35–44.

4. Забродская Ю.М., Сидорин В.С., Николаенко М.С. и др. Опухолевая прогрессия диффузной срединной глиомы с альтерацией H3 K27 от пилоцитарной астроцитомы до глиобластомы. / Архив патологии. 2022;84(6):40–46.

5. Раменский В.В., Улитин А.У., Кальменс В.Я. и др. Знак «несоответствия» T2/FLAIR как нейровизуализационный маркер генетического профиля глиом низкой степени злокачественности. / Российский нейрохирургический журнал им. проф. А. Л. Поленова. 2023;15(2):81–87]. DOI 10.56618/2071– 2693_2023_15_2_81.

6. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. Mgmt gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. / N. Engl. J. Med. 2005;352:997–1003. DOI:10.1056/ NEJMoa043331.

7. Улитин А.Ю., Мацко Д.Е., Олюшин В.Е. Нейроэпителиальные опухоли головного мозга / СПб: Синтез Бук, 2014.

8. Скляр С.С., Мацко М.В. Влияние клинических и молекулярно-генетических характеристик на первый безрецидивный период у пациентов с глиобластомой в эру современной химиолучевой терапии. / Российский журнал персонализированной медицины. 2022; 2(4): 23–34.

9. Куканов К.К., Воинов Н.Е., Песков В.А. и др. Геморрагические осложнения при стереотаксической биопсии опухолей головного мозга. / Российский журнал персонализированной медицины. 2023; 3(3):24–37. DOI 10.18705/2782-3806-2023-3-3-24-37. – EDN UWZBBW.

10. Скляр С.С., Улитин А.Ю., Мацко М.В. и др. Влияние степени резекции на первый и второй безрецидивный период у пациентов с первичной глиобластомой в эру современной химиолучевой терапии. / Российский нейрохирургический журнал имени профессора А. Л. Поленова. 2021;13(2):125–132.

11. Andor N. EXPANDS: expanding ploid and allele frequency on nested subpopulations / Bioinformatics. 201. Vol. 30. No. 1. P. 50–60.

12. Marucci G. Pathological spectrum in recurrences of glioblastoma multiforme / Pathologica. 2015. Vol. 107. No. 1. P. 1–8.

13. Kim H, Zheng S, Amini SS, et al. Whole-genome and multisector exome sequencing of primary and post-treatment glioblastoma reveals patterns of tumor evolution. Genome Res. 2015;25:316–327. DOI: 10.1101/gr.180612.114.

14. Kim J, Lee I-H, Cho HJ, Park CK, et al. Spatiotemporal Evolution of the Primary Glioblastoma Genome. / Cancer Cell. 2015;28:318–328. DOI: 10.1016/j.ccell.2015.07.013.

15. Campos B, Olsen LR, Urup T, et al. A comprehensive profile of recurrent glioblastoma. / Oncogene. 2016; 35(45): 5819–5825. DOI: 10.1038/onc.2016.85.

16. Oppenlander ME. An extent of resection threshold for recurrent glioblastoma and its risk for neurological morbidity / J Neurosurg. 2014. Vol. 120. No.4. P. 846–853.

17. Linde ME. Treatment outcome of patients with recurrent glioblastoma multiforme: a retrospective multicenter analysis / J Neurooncol. 2017. Vol. 135. No. 1. P. 183–192.

18. Ringel F. Clinical benefit from resection of recurrent glioblastomas: results of a multicenter study including 503 patients with recurrent glioblastomas undergoing surgical resection / Neuro-Oncology. 2016. Vol. 18. No. 1. P. 96–104.

19. Lu VM. The Survival Effect of Repeat Surgery at Glioblastoma Recurrence and its Trend: A Systematic Review and Meta-Analysis / World Neurosurg. 2018. Vol. 115. P. 453–459.

20. Кобяков Г.Л. Лечение рецидива глиобластомы: есть ли успехи? / Опухоли головы и шеи. 2014. № 3. С. 12–21.

21. Lee J. Hypofractionated Re-irradiation after Maximal Surgical Resection for Recurrent Glioblastoma: Therapeutic Adequacy and Its Prognosticators of Survival / Yonsei Med J. 2018. Vol. 59. No. 2. P. 194–201.

22. Сарычева М.М. Нейтронная лучевая терапия в лечении рецидивов высоко-злокачественных глиом головного мозга / Сибирский онкологический журнал. 2021. Т. 20. № 2. С. 77–84.

23. Ryu S. The role of radiotherapy in the management of progressive glioblastoma / J Neurooncol. 2014. Vol. 118. No. 3. P. 489–499.

24. Zwirner K. Prognostic parameters and outcome after re-irradiation for progressive glioblastoma / Acta Neurol Scand. 2017. Vol. 136. No. 3. P. 239–245.

25. Chun SJ. Survival gain with re-Op/RT for recurred high-grade gliomas depends upon risk groups / Radiother Oncol. 2018. Vol. 128. No. 2. P. 254–259.

26. Brandes AA, Franceschi E, Paccapelo A, et al. Role of MGMT Methylation Status at Time of Diagnosis and Recurrence for Patients with Glioblastoma: Clinical Implications. / Oncologist. 2017;22(4):432–437. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0254.

27. Sadones J, Michotte A, Chaskis C, et al. MGMT promoter hypermethylation correlates with a survival benefit from temozolomide in patients with recurrent anaplastic astrocytoma but not glioblastoma. / Eur. J. Cancer. 2009;45(1):146–153. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.09.002.

28. Quick J, Gessler F, Dutzmann S, et al. Benefit of tumor resection for recurrent glioblastoma. / J. Neurooncol. 2014;117(2):365–372. DOI: 10.1007/s11060-014-139.