Сравнительный анализ химерных антигенных рецепторов с двойной специфичностью к CD19 и CD20

CAR T-клеточная терапия онкогематологических заболеваний обладает высокой эффективностью и приемлемым профилем безопасности, однако часть пациентов не отвечает на лечение или быстро возвращается в состояние рецидива. Одной из причин недостаточного ответа на терапию CAR T-клетками может быть возникновение опухолевых эскейперов, не экспрессирующих эпитоп, распознаваемый CAR. Помочь снизить этот риск может использование CAR T-клеток двойной специфичности. В настоящей работе нами были получены CAR T-клетки, специфичные к CD19 и CD20, при этом исследовались четыре варианта организации антиген-распознающих доменов: два в виде biCAR и два в формате dualCAR. Было обнаружено, что наиболее перспективной является экспрессия двух независимых CAR (dualCAR) с одного промотора.

1. Awasthi R, Maier HJ, Zhang J, Lim S. Kymriah® (tisagenlecleucel) An overview of the clinical development journey of the first approved CAR-T therapy. Human vaccines & immunotherapeutics. 2023;19(1):2210046. https://doi.org/10.1080/21645515.2023.2210046

2. Ruella M, Korell F, Porazzi P, Maus MV. Mechanisms of resistance to chimeric antigen receptor-T cells in haematological malignancies. Nature reviews. Drug discovery. 2023;22(12):976–995. https://doi.org/10.1038/s41573-023-00807-1

3. Shah NN, Fry TJ. Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy. Nature reviews. Clinical oncology. 2019;16(6): 372–385. https://doi.org/10.1038/s41571019-0184-6

4. Cronk RJ, Zurko J, Shah NN. Bispecific Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for B Cell Malignancies and Multiple Myeloma. Cancers. 2020;12(9):2523. https://doi.org/10.3390/cancers12092523

5. Кулемзин С.В., Чикаев Н.А., Волкова О.Ю. и др. Модульная система лентивирусных векторов для работы с химерными антигенными рецепторами. Биоорганическая химия. 2017;43(2):124–132.

6. Belovezhets T, Kulemzin S, Volkova O, et al. Comparative Pre-Clinical Analysis of CD20-Specific CAR T Cells Encompassing 1F5-, Leu16-, and 2F2-Based Antigen-Recognition Moieties. International journal of molecular sciences. 2023;24(4):3698. https://doi.org/10.3390/ijms24043698

7. Mamonkin M, Rouce RH, Tashiro H, Brenner MK. A T-cell-directed chimeric antigen receptor for the selective treatment of T-cell malignancies. Blood. 2015;126(8):983–992. https://doi.org/10.1182/blood-2015-02-629527

8. Wang L, Fang C, Kang Q, et al. Bispecific CAR-T cells targeting CD19/20 in patients with relapsed or refractory B cell non-Hodgkin lymphoma: a phase I/II trial. Blood cancer journal. 2024;14(1):130. https://doi.org/10.1038/s41408-024-01105-8

9. Larson SM, Walthers CM, Ji B, et al. CD19/ CD20 Bispecific Chimeric Antigen Receptor (CAR) in Naive/Memory T Cells for the Treatment of Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. Cancer discovery. 2023;13(3):580–597. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0964

10. Shah NN, Johnson BD, Schneider D, et al. Bispecific anti-CD20, anti-CD19 CAR T cells for relapsed B cell malignancies: a phase 1 dose escalation and expansion trial. Nature medicine. 2020;26(10):1569– 1575. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1081-3

11. Qin H, Ramakrishna S, Nguyen S, et al. Preclinical Development of Bivalent Chimeric Antigen Receptors Targeting Both CD19 and CD22. Molecular therapy oncolytics. 2018;11:127–137. https://doi.org/10.1016/j.omto.2018.10.006

12. Qin H, Nguyen SM, Ramakrishna S, et al. Novel CD19/CD22 Bicistronic Chimeric Antigen Receptors Outperform Single or Bivalent Cars in Eradicating CD19+CD22+, CD19-, and CD22Pre-B Leukemia. Blood. 2017;130:810-810.

13. Wang Y, Zhong K, Ke J, et al. Combined 4-1BB and ICOS co-stimulation improves anti-tumor efficacy and persistence of dual anti-CD19/CD20 chimeric antigen receptor T cells. Cytotherapy. 2021;23(8): 715– 723. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2021.02.117

14. Larson SM, Walthers CM, Ji B, et al. CD19/ CD20 Bispecific Chimeric Antigen Receptor (CAR) in Naive/Memory T Cells for the Treatment of Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. Cancer discovery. 2023;13(3):580–597. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0964

15. Shah NN, Johnson BD, Schneider D, et al. Bispecific anti-CD20, anti-CD19 CAR T cells for relapsed B cell malignancies: a phase 1 dose escalation and expansion trial. Nature medicine. 2020;26(10):1569– 1575. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1081-3

16. Gomes-Silva D, Mukherjee M, Srinivasan M, et al. Tonic 4-1BB Costimulation in Chimeric Antigen Receptors Impedes T Cell Survival and Is Vector-Dependent. Cell reports. 2017;21(1):17–26. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.09.015