Влияние пищевого поступления витамина К на эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии варфарином

Актуальность. Варфарин имеет широкую вариабельность ответа, зависящую от фармакогенетического профиля и поступления витамина К. Цель. Изучить количество поступающего с пищей витамина К, его влияние на эффективность и безопасность терапии варфарином у больных с различным фармакогенетическим профилем. Материалы и методы. В исследование были включены 34 человека, принимавшие варфарин, и 70 здоровых добровольцев, жителей Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Потребление витамина K оценивали с помощью дневников питания, генетические варианты VKORC1, CYP2С9 и CYP4F2 определяли наборами компании «ДНК-технология» на детектирующем амплификаторе ДТ-96 того же производителя. Результаты. Потребление витамина К здоровыми добровольцами составило 84,4 ± 5,4 мкг/сут, а пациентами, принимающими варфарин, — 63,9 ± 7,4 мкг/сут (p < 0,0001), при этом, чем выше суточное потребление витамина K, тем стабильнее ответ и больной меньше времени находится вне терапевтического интервала МНО (международное нормализованное отношение). Носительство генотипов АА3730 VKORC1 и ТТ1347 CYP4F2, определяющих сниженную способность метаболизировать витамин K, что влечет за собой более высокий уровень витамина K в печени и требует повышенных доз варфарина, составило у пациентов 16 % и 7 % соответственно. Носительство аллелей *2 и *3 гена CYP2C9, выявленное у 33,8 % пациентов, существенно влияло на стабильность терапии варфарином. Так, в 91 % случаев превышения терапевтического интервала МНО у пациентов были выявлены варианты CYP2C9*2 или CYP2C9*3, и только в 56 % случаев, когда МНО было ниже терапевтического интервала, у пациентов обнаруживали данные варианты (p < 0,03). Заключение. Потребление витамина К больными, принимающими варфарин, существенно ниже, чем у здоровых жителей Северо-Западного региона. Снижение потребления витамина К уменьшает стабильность гипокоагуляции у лиц, принимающих варфарин.

1. Никитина Е.А., Орлова С.В., Магомедова Х.А. и др. Витамин К2: известный и неизвестный. Современный взгляд: возможности и перспективы. Медицинский алфавит. 2022; 16:102–108. DOI: 10.33667/2078-5631-2022-16-102-108.

2. Lai Y, Masatoshi H, Ma Y, et al. Role of Vitamin K in Intestinal Health. Front. Immunol. 2022; 12: 791565. DOI: 10.3389/fimmu.2021.791565.

3. Chungchunlam SMS, Moughan PJ. Comparative bioavailability of vitamins in human foods sourced from animals and plants. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2024; 64 (31): 11590–11625. DOI: 10.1080/10408398.2023.2241541.

4. Shuhui Nie, Lichen Yang, Jie Feng, et al. Reference Range of Vitamin K Evaluating Indicators in Chinese Childbearing Women. Nutrients. 2023; 15 (8): 1977. DOI: 10.3390/nu15081977.

5. Дьяченко А.И., Родин И.А., Краснова Т.Н. и др. Роль витамина К в клеточных процессах и при развитии нейродегенеративных заболеваний человека. Успехи биологической химии. 2024; 64:117–142.

6. Ivanova D, Zhelev Z, Getsov P, et al. Vitamin K: Redox-modulation, prevention of mitochondrial dysfunction and anticancer effect. Redox. Biol. 2018; 16:352–358. DOI: 10.1016/j.redox.2018.03.013.

7. Kiely A, Ferland G, Ouliass B, et al. Vitamin K status and inflammation are associated with cognition in older Irish adults. Nutr. Neurosci. 2020; 23:591–599. DOI: 10.1080/1028415X.2018.1536411.

8. Gul S, Maqbool MF, Maryam A, et al. Vitamin K: A novel cancer chemosensitizer. Biotechnol. Appl. Biochem. 2022; 69:2641–2657. DOI: 10.1002/bab.2312.

9. Gast GCM, de Roos NM, Sluijs I, et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2009; 19:504–10. DOI: 10.1016/j.numecd.2008.10.004.

10. Berkner KL, Runge KW. Vitamin K-Dependent Protein Activation: Normal Gamma-Glutamyl Carboxylation and Disruption in Disease. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(10): 5759. DOI: 10.3390/ijms23105759.

11. Chatron N, Hammed A, Benoit E, Lattard V. Structural Insights into Phylloquinone (Vitamin K1), Menaquinone (MK4, MK7), and Menadione (Vitamin K3) Binding to VKORC1. Nutrients. 2019; 11(1): 67. DOI: 10.3390/nu11010067.

12. Card DJ, Gorska R, Harrington DJ. Laboratory assessment of vitamin K status. J. Clin. Pathol. 2024; 73(2):70–75. DOI: 10.1136/jclinpath-2019-205997.

13. Mladenka P, Macakova K, Kujovska Krcmova L, et al. Vitamin K — sources, physiological role, kinetics, deficiency, detection, therapeutic use, and toxicity Nutr. Rev. 2022; 80(4):677–698. DOI: 10.1093/nutrit/nuab061.

14. Fisher L, Byrnes E, Fisher AA. Prevalence of vitamin K and vitamin D deficiency in patients with hepatobiliary and pancreatic disorders Nutr. Res. 2009; 29 (9):676–683. DOI: 10.1016/j.nutres.2009.09.001.

15. Thane CW, Paul AA, Bates CJ, et al. Intake and sources of phylloquinone (vitamin K1): variation with socio-demographic and lifestyle factors in a national sample of British elderly people. Br. J. Nutr. 2002; 87:605–613. DOI: 10.1079/BJNBJN2002583.

16. Вавилова Т.В., Сироткина О.В., Кадинская М.И. и др. Структурные полиморфизмы гена CYP2C9 и их значение в профилактике тромбоэмболических осложнений варфарином у больных с искусственными клапанами сердца. Ученые записки СПбГМУ им. И. П. Павлова. 2003; 10 (№ 4): 40–46.

17. Panchenko E, Kropacheva E, Dobrovolsky A, et al. CYP2C9 and VKORC1 genotyping for the quality of long-standing warfarin treatment in Russian patients. Pharmacogenomics J. 2020; 20(5):687–694. DOI: 10.1038/s41397-020-0157-2.

18. Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е. и др. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. Российский кардиологический журнал. 2004; 6 (50):47–50.

19. Pchelina SN, Sirotkina OV, Taraskina AE, et al. The frequency of cytochrome P450 2C9 genetic variants in Russian population and their associations with individual sensitivity to warfarin therapy. Thrombosis Research. 2005; 115(3):199–203. DOI: 10.1016/j.thromres.2004.08.020.

20. Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е. и др. Клиническое значение аллельных вариантов гена цитохрома СYP2С9 при антикоагулянтной терапии варфарином. Кардиология. 2005; 45(4):61–63.

21. Leblanc C, Dube M-P, Presse N, et al. Avoidance of Vitamin K-rich foods is common among Warfarin users and translates into lower usual Vitamin K intakes. J. Acad. Nutr. Diet. 2016; 116 (6):1000–1007. DOI: 10.1016/j.jand.2015.12.023.

22. Sconce E, Khan T, Mason J, et al. Patients with unstable control have a poorer dietary intake of vitamin K compared to patients with stable control of anticoagulation. Thromb. Haemost. 2005; 93 (5):872–875. DOI: 10.1160/TH04-12-0773.

23. Schurgers LJ, Shearer MJ, Hamulyák K, et al. Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationships in healthy subjects. Blood. 2004; 104 (9):2682–2689. DOI: 10.1182/blood-2004-04-1525.

24. Zuchinali P, Souza GC, de Assis MC, et al. Dietary vitamin K intake and stability of anticoagulation with coumarins: evidence derived from a clinical trial. Nutr. Hosp. 2012; 27:1987–1992. DOI: 10.3305/nh.2012.27.6.6068.

25. Penning-van Beest FJ, Geleijnse JM, van Meegen E, et al. Lifestyle and diet as risk factors for overanticoagulation. J. Clin. Epidemiol. 2002; 55:411–417. DOI: 10.1016/s0895-4356(01)00485-1.

26. Violi F, Lip GYH, Pignatelli P, Pastori D. Interaction Between Dietary Vitamin K Intake and Anticoagulation by Vitamin K Antagonists: Is It Really True? A Systematic Review. Medicine (Baltimore). 2016; 95(10):e2895. DOI: 10.1097/MD.0000000000002895.

27. Reig-Garcia G, Camara-Liebana D, Jimenez-Quinones R, et al. Control of therapeutic levels of anticoagulation and associated factors: A prospective cohort study. J. Prim. Care. Community. Health. 2022; 13: 21501319221129935. DOI: 10.1177/21501319221129935.

28. Kim KH, Choi WS, Lee JH, et al. Relationship between dietary vitamin K intake and the stability of anticoagulation effect in patients taking long-term warfarin. Thromb. Haemost. 2010; 104:755–759. DOI: 10.1160/TH10-04-0257

29. Rombouts EK, Rosendaal FR, van der Meer FJ. Influence of dietary vitamin K intake on subtherapeutic oral anticoagulant therapy. Br. J. Haematol. 2010; 149:598–605. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08108.x.