Использование иммунотерапии в комплексном лечении глиобластом: отдаленные результаты одноцентрового проспективного когортного исследования

Глиобластома является наиболее распространенной первичной злокаче- ственной опухолью головного мозга с агрессивным типом течения. Несмотря на два десятилетия неустанных поисков новых терапевтических подходов в лечении глиобластом, наблюдается ограниченный прогресс в улучшении результатов выживания пациентов. Многочисленные препятствия мешают эффективному лечению таких пациентов, включая иммуносупрессивное микроокружение опухоли, ее обширную гетерогенность и гематоэнцефалический барьер. Несмотря на указанные проблемы, иммунотерапия становится многообещающим направлением, которое может дать новую надежду в лечении этой злокачественной опухоли.
Цель. Оценить эффективность и отдаленные результаты применения дендритной клеточной вакцины у пациентов с глиобластомами головного мозга в сопоставлении с результатами лечения больных, когда иммунотерапия не применялась.
Материалы и методы. В одноцентровое проспективное когортное исследование было включено 100 пациентов разного пола и возраста с патоморфологически установленным диагнозом «глиобластома». В ос- новную группу вошли 50 больных, в лечении которых помимо стандарта (хирургическое лечение, лучевая терапия и химиотерапия) использовалась противоопухолевая иммунотерапия дендритно-клеточной вакциной. Группа сравнения также включала 50 пациентов со стандартным лечением, но без иммунотерапии. Изготовление вакцины проходило на базе лаборатории иммунологии, и субстратом для ее приготовления была ткань опухоли глиобластомы конкретного пациента и его кровь. Вакцина вводилась внутрикожно, паравертебрально. В последующем оценивали общую и безрецидивную выживаемость, а также иммунологический статус пациента по данным лабораторных анализов крови.
Результаты. Медиана общей выживаемости (OS) в группе с иммунотерапией была 21,3 мес. (95 % ДИ 4–37 мес.), в группе без иммунотерапии она составляла 15,8 мес. (95 % ДИ 3–22 мес.) (p = 0,002). Безрецидивная выживаемость (FPS) у больных в группе иммунотерапии была 13,1 мес. (95 % ДИ 1–20 мес.). У пациентов группы без иммунотерапии она составила 7,9 мес. (95 % ДИ 1–12 мес.) (p = 0,003). Общая выживаемость у лиц, которые получили 3 и более курса иммунотерапии, была статистически значимо выше, чем у пациентов в группе, получивших 1 или 2 курса. При исследовании уровня 6 цитокинов (IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-α, IFN-γ) в венозной крови в процессе курсов иммунотерапии было отмечено изменение среднего уровня 4 цитокинов (IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α) выше исходных средних значений. Популяция иммунных клеток временно увеличивалась, и это повышение совпадало с 3 курсами иммунотерапии в течение периода наблюдения.
Заключение. В целом в нашем исследовании клиническое применение иммунотерапии в структуре комплексного лечения у пациентов с глиобластомой продемонстрировало измеримый иммунологический ответ. Также отмечалось увеличение медианы общей и безрецидивной выживаемости у пациентов группы исследования и группы сравнения. Также получены данные, что количество курсов проведенной иммунотерапии влияет на продолжительность жизни. Дальнейшее изучение возможностей иммунотерапии позволит включить эту методику в стандарты комплексного лечения пациентов с глиобластомой.

1. Ostrom QT, Cioffi G, Waite K, et al. CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2014-2018. Neuro. Oncol. 2021;23:III1–III105. https:// doi.org/10.1093/NEUONC/NOAB200

2. Рында А.Ю., Олюшин В.Е., Ростовцев Д.М. и др. Применение интраоперационной фотодинамической терапии в структуре комплексного лечения злокачественных глиом. Вопросы нейрохирургии имени Н. Н. Бурденко. 2023;87(1):25–34. https://doi.org/10.17116/neiro20238701125

3. Рында А.Ю., Олюшин Д.М., Ростовцев Д.М. и др. Результаты микрохирургической резекции глиобластом под эндоскопическим и флуоресцентным контролем. Biomedical Photonics. 2024;13(3):20–30. https://doi.org/10.24931/2413-9432-2024-13-3-20-30

4. Олюшин В.Е., Куканов К.К., Нечаева А.С. и др. Фотодинамическая терапия в нейроонкологии. Biomedical Photonics. 2023;12(3):25–35. https://doi.org/10.24931/2413-9432-2023-12-3-25-35

5. Рында А.Ю., Олюшин В.Е., Ростовцев Д.М. и др. Пациенты с длительной выживаемостью при злокачественных глиомах после фотодинамической терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2024;124(6):54–61. https://doi.org/10.17116/jnevro202412406154

6. Medikonda R, Dunn G, Rahman M, et al. A review of glioblastoma immunotherapy. J. Neuro-Oncol. 2020;151:41–53. https://doi.org/10.1007/s11060-020-03448-1

7. Barrueto L, Caminero F, Cash L, et al. Resistance to checkpoint inhibition in cancer immunotherapy. Transl. Oncol. 2020;13:100738. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2019.12.010

8. Chauvin JM, Zarour HM. TIGIT in cancer immunotherapy. J. Immunother. Cancer. 2020;8:e000957. https://doi.org/10.1016/10.1136/jitc-2020-000957

9. Bao Z, Wang Y, Wang Q, et al. Intratumor heterogeneity, microenvironment, and mechanisms of drug resistance in glioma recurrence and evolution. Front. Med. 2021;15:551–561. https://doi.org/10.1007/s11684-020-0760-2

10. Рында А.Ю., Олюшин В.Е., Ростовцев Д.М. и др. Сравнительный анализ флуоресцентной навигации в хирургии злокачественных глиом с использованием 5-АЛА и хлорина Е6. Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2022;1:5–14. https://doi.org/10.17116/hirurgia20220115

11. Рында А.Ю., Забродская Ю.М., Олюшин В.Е. и др. Морфологическая оценка эффективности флуоресцентной навигации с хлорином e6 в хирургии злокачественных глиом. Архив патологии. 2021;83(5):13–20. https://doi.org/10.17116/patol20218305113

12. Рында А.Ю., Олюшин В.Е., Ростовцев Д.М. и др. Флуоресцентная диагностика с хлорином е6 в хирургии глиом низкой степени злокачествен- ности. Biomedical Photonics. 2021;10(4):35–43. https:// doi.org/10.24931/2413–9432–2021–10-4-35-43

13. Рында А.Ю., Ростовцев Д.М., Олюшин В.Е., Забродская Ю.М. Флюоресцентно-контролируемая резекция глиальных опухолей с «Фотодитазином». Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 2017;176(5): 10–15. https://doi.org/10.24884/0042-4625-2017-176-5-10-15

14. Andersen RS, Anand A, Harwood DSL, Kristensen BW. Tumor-associated microglia and macrophages in the glioblastoma microenvironment and their implications for therapy. Cancers. 2021;13:4255. https://doi.org/10.3390/cancers13174255

15. Rynda AY, Rostovthev DM, Zabrodskaya YM, et al. Immunotherapy with autologous dendritic cells in the complex treatment of malignant gliomas — results. J. Neurooncol. 2024;166:309–319. https://doi.org/10.1007/s11060-023-04559-1

16. Datsi A, Sorg RV. Dendritic Cell Vaccination of Glioblastoma: Road to Success or Dead End. Front. Immunol. 2021;12:770390. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.770390

17. Liau LM, Black KL, Martin NA, et al. Treatment of a Patient by Vaccination With Autologous Dendritic Cells Pulsed With Allogeneic Major Histocompatibility Complex Class I-Matched Tumor Peptides. Case Rep. Neurosurg. Focus. 2000;9:e8. https://doi.org/10.3171/foc.2000.9.6.9

18. Hung AL, Maxwell R, Theodros D, et al. TIGIT and PD-1 dual checkpoint blockade enhances antitumor immunity and survival in GBM. Oncoimmunology. 2018;7(8):e1466769. https://doi.org/10.1080/2162402X.2018.1466769

19. Rynda AY, Olyushin VE, Rostovtsev DM, et al. Patients with Long-Term Survival in Malignant Gliomas after Photodynamic Therapy. Neurosci Behav Physi 2024;54:1215–1221. https://doi.org/10.1007/s11055-024-01717-4

20. Litak J, Mazurek M, Grochowski C, et al. PD-L1/PD-1 axis in glioblastoma multiforme. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:5347. https://doi.org/10.3390/ijms20215347

21. Wu A, Maxwell R, Xia Y, et al. Combination anti-CXCR4 and anti-PD-1 immunotherapy provides survival benefit in glioblastoma through immune cell modulation of tumor microenvironment. J. Neuro-Oncol. 2019;143:241–249. https://doi.org/10.1007/s11060-019-03172-5

22. Rynda AY, Olyushin V, Rostovtsev D. Immunotherapy With Autological Dendritic Cells in the Structure of Complex Treatment of Gliomas. Neurosurgery. 2024;70 (Suppl. 1):196. https://doi.org/10.1227/neu.0000000000002809_1244

23. Chan HY, Choi J, Jackson C, Lim M. Combination immunotherapy strategies for glioblastoma. J. Neuro-Oncol. 2021;151:375–391. https://doi.org/10.1007/s11060-020-03481-0

24. Bausart M, Préat V, Malfanti A. Immunotherapy for glioblastoma: the promise of combination strategies. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2022;41:35. https://doi.org/10.1186/s13046-022-02251-2

25. Rynda AY, Olyushin V, Rostovtsev D. Immunotherapy With Autologous Dendritic Cells in the Complex Treatment of Malignant Gliomas — Results. Neurosurgery. 2025;71(Supplement_1):54. https://doi.org/10.1227/neu.0000000000003360_209

26. Yao Y, Luo F, Tang C, et al. Molecular subgroups and B7-H4 expression levels predict responses to dendritic cell vaccines in glioblastoma: An exploratory randomized phase II clinical trial. Cancer Immunol. Immunother. 2018;67:1777–1788. https://doi.org/10.1007/s00262-018-2232-y

27. Cho DY, Yang WK, Lee HC, et al. Adjuvant immunotherapy with whole-cell lysate dendritic cells vaccine for glioblastoma multiforme: A phase II clinical trial. World Neurosurg. 2012;77:736–744. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2011.08.020

28. Wen PY, Reardon DA, Armstrong TS, et al. A randomized double-blind placebo-controlled phase II trial of dendritic cell vaccine Ict-107 in newly diagnosed patients with glioblastoma. Clin. Cancer Res. 2019;25:5799–5807. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-0261

29. Liau LM, Ashkan K, Tran DD, et al. First results on survival from a large phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma. J. Transl. Med. 2018;16:142. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1507-6

30. Zhang N, Wei L, Ye M, et al. Treatment progress of immune checkpoint blockade therapy for glioblastoma. Front. Immunol. 2020;11:592612. https:// doi.org/10.3389/fimmu.2020.592612

31. Pearson JRD, Cuzzubbo S, McArthur S, et al. Immune escape in glioblastoma multiforme and the adaptation of immunotherapies for treatment. Front Immunol. 2020; 11: 582106. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.582106

32. Buchroithner J, Erhart F, Pichler J, et al. Audencel Immunotherapy Based on Dendritic Cells has No Effect on Overall and Progression-Free Survival in Newly Diagnosed Glioblastoma: A Phase II Randomized Trial. Cancers (Basel). 2018;10:372. https://doi.org/10.3390/cancers10100372

33. Jie X, Hua L, Jiang W, et al. Clinical Application of a Dendritic Cell Vaccine Raised Against Heat-Shocked Glioblastoma. Cell Biochem Biophys. 2012;62:91–99. https://doi.org/10.1007/s12013-011-9265-6

34. Rynda A, Olyushin V, Rostovtsev D. Immunotherapy in the complex treatment of HGG. Neuro-Oncology. 2021;23(Suppl. 2):i47. https://doi.org/10.1093/neuonc/noab180.164

35. McGranahan T, Therkelsen KE, Ahmad S, Nagpal S. Current state of immunotherapy for treatment of glioblastoma. Curr Treat Options in Oncol. 2019;20:24. https://doi.org/10.1007/s11864-019-0619-4

36. Jin K, Mao C, Chen L, et al. Adenosinergic pathway: a hope in the immunotherapy of glioblastoma. Cancers. 2021;13:229. https://doi.org/10.3390/cancers13020229

37. Strepkos D, Markouli M, Klonou A, et al. Insights in the immunobiology of glioblastoma. J Mol Med. 2020;98:1–10. https://doi.org/10.1007/s00109-019-01835-4

38. Olyushin V, Rynda A, Rostovtsev D. Immunotherapy with autologous dendritic cells as part of the complex treatment of patients with malignant gliomas. Annals of Oncology. 2020;31(Suppl. 4):S405. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.493

39. Harris-Bookman S, Mathios D, Martin AM, et al. Expression of LAG-3 and efficacy of combination treatment with anti-LAG-3 and anti-PD-1 monoclonal antibodies in glioblastoma: LAG-3 expression and therapeutic effect in glioblastoma. Int J Cancer. 2018;143:3201–3208. https://doi.org/10.1002/ijc.31661

40. Rynda AYu, Rostovtsev DM, Olyushin VE, et al. Therapeutic pathomorphosis in malignant glioma tissues after photodynamic therapy with сhlorin e6 (reports of two clinical cases). Biomedical Photonics. 2020;9(2):45–54. https://doi.org/10.24931/2413–9432–2020–9–2–45–54

41. Lamano JB, Lamano JB, Li YD, et al. Glioblastoma-derived IL6 induces immunosuppressive peripheral myeloid cell PD-L1 and promotes tumor growth. Clin Cancer Res. 2019;25:3643–3657. https:// doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-2402

42. Рында А.Ю., Олюшин В.Е., Ростовцев Д.М. и др. Результаты использования интраоперационного флюоресцентного контроля с хлорином Е6 при резекции глиальных опухолей головного мозга. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н. Н. Бурденко. 2021;85(4):20–28. https://doi.org/10.17116/neiro20218504120

43. Yu JS, Wheeler CJ, Zeltzer PM, et al. Vaccination of malignant glioma patients with peptide-pulsed dendritic cells elicits systemic cytotoxicity and intracranial T-cell infiltration. Cancer Res. 2001;6: 842–847.

44. Rameshbabu S, Labadie BW, Argulian A, Patnaik A. Targeting innate immunity in cancer therapy. Vaccines. 2021;9:138. https://doi.org/10.3390/vaccines9020138

45. Yang F, He Z, Duan H, et al. Synergistic immunotherapy of glioblastoma by dual targeting of IL-6 and CD40. Nat Commun. 2021;12:3424. https://doi.org/10.1038/s41467-021-23832-3

46. Chauvin J-M, Zarour HM. TIGIT in cancer immunotherapy. J Immunother Cancer. 2020;8:e000957. https://doi.org/10.1016/10.1136/jitc-2020-000957

47. Kim JE, Lim M. The role of checkpoints in the treatment of GBM. J Neuro-Oncol. 2015;123:413–423. https://doi.org/10.1007/s11060-015-1747-8

48. Marin-Acevedo JA, Dholaria B, Soyano AE, et al. Next generation of immune checkpoint therapy in cancer: new developments and challenges. J Hematol Oncol. 2018;11:39. https://doi.org/10.1186/s13045-018-0582-8

49. Чехонин И.В., Кобяков Г.Л., Гурина О.И. Дендритно-клеточные вакцины в нейроонкологии. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н. Н. Бурденко. 2020;84(1):76–85. https:// doi.org/10.17116/neiro20208401176