Этюды иммунотерапии: опыт применения дендритных вакцин при лечении пациентов с онкологическими заболеваниями

Введение. Персонализированная медицина — революционный подход к лечению, основанный на том, что генетические особенности, физиологические процессы, воздействие окружающей среды и образ жизни формируют индивидуальный профиль, который необходимо учитывать при разработке лечебной стратегии. Это особенно актуально при заболеваниях, имеющих сложный патогенез и низкую эффективность стандартных методов лечения, например, при глиомах высокой степени злокачественности. Глиомы, занимающие до 46 % всех опухолей ЦНС, представляют серьезную проблему для онкологии, поскольку пятилетняя выживаемость не превышает 10 %. Эта трагическая статистика подталкивает исследователей к поиску новых, более эффективных методов лечения. Цель исследования. Обосновать целесообразность применения клеточной иммунотерапии, а также аллогенных (донорских) иммунокомпетентных клеток, вводимых непосредственно в спинномозговую жидкость, у пациентов с рецидивами глиом. Материалы и методы. Сформирована группа из пяти пациентов в возрасте от 2 до 16 лет: у троих диагностирована анапластическая астроцитома (АА) — одна из наиболее распространенных форм глиом, у одного — мультиформная глиобластома (МГ) — наиболее агрессивная форма глиом. На момент включения в исследование у больного с МГ диагностирован третий рецидив заболевания, что свидетельствует о резистентности опухоли к предыдущим методам лечения. У пятого пациента диагностирована диффузная глиома (ДГ) ствола головного мозга, локализация которой исключала хирургическое вмешательство. Среднее время до первого рецидива у пациентов составило 12 мес. (4–16 мес.), до второго — 5 мес. (1–8 мес.). Это иллюстрирует стремительное прогрессирование болезни и критическую потребность в новых стратегиях лечения. Протокол иммунотерапии, использованный в исследовании, состоял из двух основных компонентов. Во-первых, пациентам вводили аутологичную вакцину на основе дендритных клеток (ДВ) — специализированных клеток иммунной системы, способных «представлять» опухолевые антигены Т-лимфоцитам, активируя иммунный ответ против злокачественных клеток. Использование аутологичных дендритных клеток минимизирует риск отторжения и побочных эффектов. Во-вторых, важная составляющая терапии — интратекальные/внутрижелудочковые инъекции аллогенных иммунокомпетентных клеток. Это ключевой момент исследования, поскольку введение донорских клеток напрямую в ЦНС позволяет достичь высокой концентрации иммунных клеток в области опухоли, усиливая противоопухолевый эффект. Результаты. У двух из трех пациентов с АА достигнут значительный интервал без прогрессирования заболевания — 67 и 71 мес. соответственно. Эти данные указывают на потенциально высокую эффективность применяемой комбинированной иммунотерапии. Более того, пациент с третьим рецидивом МГ, который исчерпал стандартные варианты лечения, жив без дополнительной терапии спустя 15 лет. Заключение. Поскольку полученные результаты основаны на небольшом числе пациентов, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффективности и безопасности описываемого метода. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оптимизацию протокола лечения, определение наиболее эффективных комбинаций клеток и увеличение выборки пациентов для получения более достоверных статистических данных.

1. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016 Jun;131(6):803–20. DOI:10.1007/s00401-016-1545-1.

2. Thakkar JP, Dolecek TA, Horbinski C, et al. Epidemiologic and molecular prognostic review of glioblastoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014 Oct;23(10):1985–96. DOI:10.1158/1055-9965.EPI-14-0275.

3. Stummer W, Reulen HJ, Meinel T, et al. ALA-Glioma Study Group. Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme: identification of and adjustment for bias. Neurosurgery. 2008 Mar;62(3):564–76; discussion 564–76. DOI:10.1227/01.neu.0000317304.31579.17.

4. Cui Y, Tha KK, Terasaka S, et al. Prognostic Imaging Biomarkers in Glioblastoma: Development and Independent Validation on the Basis of Multiregion and Quantitative Analysis of MR Images. Radiology. 2016 Feb;278(2):546–53. DOI:10.1148/radiol.2015150358.

5. Ellingson BM. Radiogenomics and imaging phenotypes in glioblastoma: novel observations and correlation with molecular characteristics. Curr Neurol Neurosci Rep. 2015 Jan;15(1):506. DOI:10.1007/s11910-014-0506-0.

6. Hanif F, Muzaffar K, Perveen K, et al. Glioblastoma Multiforme: A Review of its Epidemiology and Pathogenesis through Clinical Presentation and Treatment. Asian Pac J Cancer Prev. 2017 Jan 1;18(1):3–9. DOI:10.22034/APJCP.2017.18.1.3.

7. Witthayanuwat S, Pesee M, Supaadirek C, et al. Survival Analysis of Glioblastoma Multiforme. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(9):2613–2617. DOI: 10.22034/APJCP.2018.19.9.2613.

8. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352:987–96. DOI:10.1056/NEJMoa043330.

9. Ostrom QT, Cioffi G, Gittleman H, et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012-2016. Neuro Oncol. 2019 Nov 1;21(Suppl 5):v1–v100. DOI:10.1093/neuonc/noz150.

10. Auffinger B, Thaci B, Nigam P, et al. New therapeutic approaches for malignant glioma: in search of the Rosetta stone. F1000 Med Rep. 2012;4:18. DOI:10.3410/M4-18.

11. Rolle C, Sengupta S, Lesniak M. Challenges in clinical design of immunotherapy trials for malignant glioma. Neurosurg Clin N Am. 2010;21(1):201–14. DOI:10.1016/j.nec.2009.08.002.

12. Chung D, Shin H, Hong Y. A New Hope in immunotherapy for malignant gliomas: adoptive T cell transfer therapy. J Immunol Res. 2014;2014:326545. DOI:10.1155/2014/326545.

13. Kang X, Zheng Y, Hong W, et al. Recent advances in immune cell therapy for glioblastoma. Front Immunol. 2020 Oct 21;11:544563. DOI:10.3389/fimmu.2020.544563.

14. Pellegatta S, Eoli M, Cuccarini V, et al. Survival gain in glioblastoma patients treated with dendritic cell immunotherapy is associated with increased NK but not CD8 T cell activation in the presence of adjuvant temozolomide. Oncoimmunology. 2018;7(4):e1412901. DOI:10.1080/2162402X.2017.1412901.

15. Chkadua GZ, Borunova AA, Shoua IB, et al. Cryo preservation of human dendritic cells for clinical use. Rossijskij bioterapevticheskij zhurnal=Russian Journal of Biotherapy. 2019;18(4):65–75. In Russian [Чкадуа Г.З., Борунова А.А., Шоуа И.Б. и др. Криоконсервация дендритных клеток человека для клинического применения. Российский биотерапевтический журнал. 2019;18(4):65–75]. DOI:10.1765/1726-9784-2019-18-4-65-75.

16. Chkadua GZ, Zabotina TN, Burkova AA. Adaptation of the human dendritic cell culture technique from peripheral blood monocytes for clinical use. Rossijskij bioterapevticheskij zhurnal=Russian Journal of Biotherapy. 2002;1(3):56–59. In Russian [Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н., Буркова A.A. Адаптирование методики культивирования дендритных клеток человека из моноцитов периферической крови для клинического применения. Российский биотерапевтический журнал. 2002;1(3):56–59].

17. Fundamentals of epidemiology and statistical analysis in public health and health management: a textbook. 1st ed. Moscow, 2004. 194 p. In Russian [Основы эпидемиологии и статистического анализа в общественном здоровье и управлении здравоохранением: учеб. пособие. 1-е изд. М., 2004. 194 с.].

18. Lillehei KO, Mitchell DH, Johnson SD, et al. Long-term follow-up of patients with recurrent malignant gliomas treated with adjuvant adoptive immunotherapy. Neurosurgery. 1991;28(1):16–23. DOI:10.1097/00006123-199101000-00003.

19. Hayes RL, Koslow M, Hiesiger EM, et al. Improved long-term survival after intracavitary interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells for adults with recurrent malignant glioma. J Cancer. 1995;76(5):840–52. DOI:10.1002/1097-0142(19950901)76:5<840::aid-cncr2820760519>3.0.co;2-r.

20. Han SJ, Zygourakis C, Lim M, Parsa AT. Immunotherapy for glioma: promises and challenges. Neurosurg Clin N Am. 2012;23(3):357–70. DOI:10.1016/j.nec.2012.05.001.

21. Ardon H, Van Gool SW, Verschuere T, et al. Integration of autologous dendritic cell-based immunotherapy in the standard of care treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma: results of the HGG2006 phase I/II trial. Cancer Immunol Immunother. 2012;61(11):2033–44. DOI:10.1007/s00262-012-1261-1.

22. Poon С, Sarkar S, Yong V, Kelly J. Glioblastoma-associated microglia and macrophages: targets for therapies to improve prognosis. Brain. 2017 Jun 1;140(6):1548–1560. DOI:10.1093/brain/aww355.

23. Jordan JT, Sun W, Hussain SF, et al. Preferential migration of regulatory T cells mediated by glioma-secreted chemokines can be blocked with chemotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2008 Jan;57(1):123–31. DOI:10.1007/s00262-007-0336-x.

24. Zagzag D, Salnikow K, Chiriboga L, et al. Downregulation of major histocompatibility complex antigens in invading glioma cells: stealth invasion of the brain. Lab Invest. 2005 Mar;85(3):328–41. DOI:10.1038/labinvest.3700233.

25. Almuhaisen G, Alhalaseh Y, Mansour R, et al. Frequency of mismatch repair protein deficiency and PD-L1 in high-grade gliomas in adolescents and young adults (AYA). Brain Tumor Pathol. 2021 Jan;38(1):14–22. DOI:10.1007/s10014-020-00379-7.

26. Anisimov NYu, Vlasenko RYa, Kiselevskij MV, et al. Dendritic cells — an adjuvant for the induction of an immune response to a synthetic carbohydrate fragment conjugated to a protein. Immunology. 2012;33(3):123–128. In Russian [Анисимов Н.Ю., Власенко Р.Я., Киселевский М.В. и др. Дендритные клетки — адъювант для индукции иммунного ответа на синтетический углеводный фрагмент, конъюгированный с белком. Иммунология. 2012;33(3):123–128].

27. Wheeler CJ, Black KL, Liu G, et al. Vaccination elicits correlated immune and clinical responses in glioblastoma multiforme patients. Cancer Res. 2008 Jul 15;68(14):5955–64. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-07-5973.

28. Yamanaka R, Homma J, Yajima N, et al. Clinical evaluation of dendritic cell vaccination for patients with recurrent glioma: Results of a clinical phase I/II trial. Clin. Cancer Res. 2005;11:4160–4167. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-05-0120.

29. Vik-Mo EO, Nyakas M, Mikkelsen BV, et al. Therapeutic vaccination against autologous cancer stem cells with mRNA-transfected dendritic cells in patients with glioblastoma. Cancer Immunol Immunother. 2013;62(9):1499–509. DOI:10.1007/s00262-013-1453-3.

30. Ruggeri L, Capanni M, Urbani F, et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science. 2002;295(5562):2097–2100. DOI:10.1126/science.1068440.