Факторы риска развития раннего рецидива гемистоцитарных астроцитом и их клиническое значение

Актуальность. Согласно классификации опухолей ЦНС ВОЗ гемистоцитарные астроцитомы (ГА) являются вариантом астроцитарных опухолей, у которых доля гемистоцитов составляет не менее 20 % от общей клеточной массы. Морфо-молекулярная характеристика и тактика лечения ГА определены недостаточно.

Цель. Выявление факторов риска развития раннего рецидива гемистоцитарных астроцитом (ГА).

Материалы и методы. Выполнен ретроспективный и проспективный анализы клинических характеристик, данных МРТ головного мозга, особенностей морфологических и молекулярно-генетических 14 пациентов с диагнозом ГА. В работу были включены больные старше 18 лет с супратенториальной локализацией опухоли. Больные были в возрасте от 27 до 62 лет, медиана возраста составила 35,5 лет. Мужчин было 5. После операции проводились гистологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследования. Гистологический диагноз ставился в соответствии с классификацией опухолей ЦНС ВОЗ (2016) и атласом AFIP (2007). Методом ПЦР в режиме реального времени у всех пациентов выявляли наличие мутации в генах IDH1/IDH2 и сочетанной делеции 1p19q, и у 10 больных также определяли уровень экспрессии генов: TP, VEGF, PDGFRA, β-tubulin, MGMT, C-kit, ERCC1.

Результаты. Медиана безрецидивного периода (БРП) ГА составила 89 недель. В случае наступления рецидива до этого срока, БРП условно считался ранним. Произведен расчет отношения шансов (OR) различных параметров в группах раннего и позднего рецидива по стандартной методике. Достоверно риск развития раннего рецидива ГА повышался при экспрессии гена VEGF ΔСt < 1,15 (p < 0,05) (OR — 121). Также выявлено еще несколько факторов риска, которые способствовали раннему рецидиву ГА, но без статистической достоверности: экспрессия гена β-tubulin ΔСt < 0,65 (ОR — 33), накопление контраста опухолью по МРТ головного мозга (OR — 10,7), пролиферация сосудов (OR — 8,3), Ki-67 > 5 % (OR — 4,5), распространение опухоли в глубокие отделы полушарий головного мозга (OR — 4,5).

Заключение. Особенности данных МРТ головного мозга, морфологической и молекулярно-генетической картины ГА позволили сформировать группу больных с высоким риском развития раннего рецидива опухоли. Эти пациенты, вероятно, нуждаются в проведении комплексного лечения (операция, лучевая терапия, химиотерапия), которое в настоящее время им, как правило, не проводится.

1. Хачатрян В.А., Улитин А.Ю., Самочерных К.А. и др. Медуллобластома (обзор литературы). Часть I. Эпидемиология. Патоморфология. Диагностика. Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2013;4(38) 59–70.

2. Мельченко С.А., Улитин А.Ю., Олюшин В.Е. и др. Множественные глиомы головного мозга (обзор литературы). Российский нейрохирургический журнал им. профессора А. Л. Поленова. 2015;S2:98–99.

3. Бажанов С.П., Олюшин В.Е., Улитин А.Ю. Специфическая противоопухолевая иммунотерапия в комплексном лечении больных со злокачественными супратенториальными опухолями. Сибирский онкологический журнал. 2009;6:23–27.

4. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Central nervous system tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2021, WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 6. https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/45.

5. Ohgaki H, Kleihues P. Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 2005;64(6):479–489. DOI: 10.1093/jnen/64.6.479.

6. Ohta T, Kim Y-H, Oh J-E, et al. Alterations of the RRAS and ERCC1 Genes at 19q13 in Gemistocytic Astrocytomas. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 2014;73(10):908–915. DOI: 10.1097/NEN.0000000000000110.

7. Babu R, Bagley JH, Park JG, Friedman AH, Adamson C. Low-grade astrocytomas: the prognostic value of fibrillary, gemistocytic, and protoplasmic tumor histology: Clinical article. Journal of Neurosurgery. 2013;119(2):434–441. DOI: 10.3171/2013.4.JNS122329.

8. Heo YJ, Park JE, Kim HS, et al. Prognostic relevance of gemistocytic grade II astrocytoma: gemistocytic component and MR imaging features compared to non-gemistocytic grade II astrocytoma. European Radiology. 2017;27(7):3022–3032. DOI: 10.1007/s00330-016-4649-z.

9. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK eds. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System, Revised. Fourth Edition. МInternational Agency for Research on Cancer: Lyon, 2016.

10. Sahm F, Korshunov A, Schrimpf D, et al. Gain of 12p encompassing CCND2 is associated with gemistocytic histology in IDH mutant astrocytomas. Acta Neuropathologica. 2017;133(2):325–327. DOI: 10.1007/s00401-016-1657-7.

11. Simkin PM, Yang N, Tsui A, Kalnins RM, Fitt G, Gaillard F. Magnetic resonance imaging features of gemistocytic astrocytoma. Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology. 2016;60(6):733–740. DOI: 10.1111/1754-9485.12550.

12. Tihan T, Vohra P, Berger MS, Keles GE. Definition and Diagnostic Implications of Gemistocytic Astrocytomas: A Pathological Perspective. Journal of Neuro-Oncology. 2006;76(2):175–183. DOI: 10.1007/s11060-005-4897-2.

13. Avninder S, Sharma MC, Deb P, et al. Gemistocytic astrocytomas: histomorphology, proliferative potential and genetic alterations — a study of 32 cases. Journal of Neuro-Oncology. 2006;78(2):123–127. DOI: 10.1007/s11060-005-9077-x.

14. Martins DC, Malheiros SM, Santiago LH, Stávale JN. Gemistocytes in astrocytomas: Are they a significant prognostic factor? Journal of Neuro-Oncology. 2006;80(1):49–55. DOI: 10.1007/s11060-006-9149-6.

15. Nowak-Sadzikowska J, Gliński B, Szpytma T, Pluta E. Postoperative irradiation of incompletely excised gemistocytic astrocytomas. Clinical outcome and prognostic factors. Strahlentherapie Und Onkologie: Organ Der Deutschen Rontgengesellschaft ... [et Al]. 2005;181(4):246–250. DOI: 10.1007/s00066-005-1305-y.

16. Okamoto Y, Di Patre P-L, Burkhard C, et al. Population-based study on incidence, survival rates, and genetic alterations of low-grade diffuse astrocytomas and oligodendrogliomas. Acta Neuropathologica. 2004;108(1):49–56. DOI: 10.1007/s00401-004-0861-z.

17. Yang HJ, Kim JE, Paek SH, Chi JG, Jung H-W, Kim DG. The significance of gemistocytes in astrocytoma. Acta Neurochirurgica. 2003;145(12):1097–1103. DOI: 10.1007/s00701-003-0149-4.

18. Reis RM, Hara A, Kleihues P, Ohgaki H. Genetic evidence of the neoplastic nature of gemistocytes in astrocytomas. Acta Neuropathologica. 2001;102(5):422– 425. DOI: 10.1007/s004010100452.

19. Kösel S, Scheithauer BW, Graeber MB. Genotypephenotype correlation in gemistocytic astrocytomas. Neurosurgery. 2001;48(1):187–193; discussion 193–194. DOI: 10.1097/00006123-200101000-00033.

20. Kros JM, Waarsenburg N, Hayes DP, Hop WC, van Dekken H. Cytogenetic analysis of gemistocytic cells in gliomas. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 2000;59(8):679–686. DOI: 10.1093/jnen/59.8.679.

21. Watanabe K, Peraud A, Gratas C, Wakai S, Kleihues P, Ohgaki H. p53 and PTEN gene mutations in gemistocytic astrocytomas. Acta Neuropathologica. 1998;95(6):559–564. DOI: 10.1007/s004010050840.

22. Kros JM, Schouten WC, Janssen PJ, van der Kwast TH. Proliferation of gemistocytic cells and glial fibrillary acidic protein (GFAP)-positive oligodendroglial cells in gliomas: a MIB-1/GFAP double labeling study. Acta Neuropathologica. 1996;91(1):99–103.

23. Krouwer HGJ, Davis RL, Silver P, Prados M. Gemistocytic astrocytomas: a reappraisal. Journal of Neurosurgery. 1991;74(3):399–406. DOI: 10.3171/jns.1991.74.3.0399.

24. Elvidge AR, Martinez-Coll A. Long-Term FollowUp of 106 Cases of Astrocytoma, 1928–1939. Journal of Neurosurgery. 1956;13(4):230–243. DOI: 10.3171/jns.1956.13.4.0230.

25. Мацко Д.Е., Зрелов А.А., Улитин А.Ю. и др. Гемистоцитарные астроцитомы. Архив патологии. 2018;5(1):27–38.

26. Зрелов А.А., Мацко М.В., Мацко Д.Е. и др. Пролиферативная активность (Ki-67) и уровень экспрессии гена сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) в гемистоцитарных астроцитомах. Трансляционная медицина. 2018;5(1):44–52.

27. Burger PC MD, Scheithauer BW. 7: Tumors of the Central Nervous System. 1 edition. Amer Registry of Pathology: Washington, DC, 2007.

28. Mitiushkina NV, Iyevleva AG, Poltoratskiy AN, et al. Detection of EGFR mutations and EML4- ALK rearrangements in lung adenocarcinomas using archived cytological slides. Cancer Cytopathology. 2013;121(7):370–376. DOI: 10.1002/cncy.21281.

29. Nissl F. Zur histopathologie der paralytischen rindenerkrankung. Histol Histopathol Arb Grosshirn. 1904;1:315.

30. Ferrara N, Gerber H-P, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nature Medicine. 2003;9(6):669–676. DOI: 10.1038/nm0603-669.

31. Ferrara N. VEGF as a therapeutic target in cancer. Oncology. 2005;69 Suppl 3:11–16. DOI: 10.1159/000088479.

32. Liekens S, Bronckaers A, Pérez-Pérez M-J, Balzarini J. Targeting platelet-derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase for cancer therapy. Biochemical Pharmacology. 2007;74(11):1555– 1567. DOI: 10.1016/j.bcp.2007.05.008.

33. Ahmadi R, Stockhammer F, Becker N, et al. No prognostic value of IDH1 mutations in a series of 100 WHO grade II astrocytomas. Journal of Neuro-Oncology. 2012;109(1):15–22. DOI: 10.1007/s11060-012-0863-y.

34. Dubbink HJ, Taal W, van Marion R, et al. IDH1 mutations in low-grade astrocytomas predict survival but not response to temozolomide. Neurology. 2009;73(21):1792–1795. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181c34ace.