Влияние клинических и молекулярно-генетических характеристик на первый безрецидивный период у пациентов с глиобластомой в эру современной химиолучевой терапии

Актуальность. Благодаря активному изучению молекулярно-генетических особенностей глиобластомы, представление о биологических процессах, происходящих в клетках опухоли, стало более отчетливым. В современной научной литературе растет число исследований, где подчеркивается приоритетное значение генетического статуса опухоли в прогнозе заболевания.

Цель исследования — изучение влияния клинических и молекулярно-генетических факторов на медиану первого безрецидивного периода.

Материалы и методы. Проанализирован первый безрецидивный период (БРП) у 30 пациентов в возрасте от 28 до 81 года с глиобластомой. Диагноз устанавливался в соответствии с классификацией опухолей ЦНС ВОЗ 2021 года. После первой операции все пациенты прошли курс лучевой терапии (ЛТ) (60 Гр) и химиотерапию препаратом темозоломид (2–18 циклов). В каждом наблюдении изучались такие клинические параме тры, как возраст пациента, функциональный статус по шкале Карновского как до, так и после операции, особенности нейровизуализационной картины (распространенность опухолевого процесса, локализация, объем опухоли), проводимое лечение (степень резекции опухоли, лучевая терапия с темозоломидом или без и количество циклов химиотерапии) и молекулярно-генетические характеристики опухоли (определение уровня экспрессии мРНК генов: MGMT, VEGF, PDGFRA, β-tubulin III, ERCC-1, TOP2A).

Результаты. Из всех исследуемых клинических параметров на медиану БРП оказал влияние только послеоперационный функциональный статус по шкале Карновского (р = 0,001). На медиану первого БРП не повлияли такие рентгенологические характеристики, как вовлечение в опухолевый процесс базальных структур головного мозга (р = 0,9), сторона поражения (р = 0,67), распространенность опухолевого процесса (р = 0,6) и объем опухоли (р = 0,52). Длительность первого БРП со статистической достоверностью была выше в группе пациентов после субтотальной резекции опухоли (14,9 мес.; р ³ 0,05). На медиану первого БРП оказали влияние наличие мутации в гене IDH1 (22,5 vs 11,5 мес.) и уровень экспресcии гена MGMT (p = 0,036). Тотальная резекция опухоли увеличивает первый БРП только при высоком уровне экспрессии гена MGMT, хотя и без статистически значимых различий (7,6 vs 2,7 мес.; р = 0,6). Добавление к лучевой терапии темозоломида (75 мг/м² , внутрь, ежедневно) привело к увеличению первого безрецидивного периода более чем на 6,9 мес., но только у больных с низкой экспрессией гена MGMT в опухоли.

Заключение. В условиях проведения стандартной терапии пациентов (хирургическое удаление опухоли, химиолучевая терапия с последующей адъювантной терапией темозоломидом) длительность первого БРП в первую очередь зависит от молекулярно-генетических характеристик опухоли, а именно — наличия мутации в гене IDH1 и уровня MGMT в опухоли. Для пациентов с ожидаемым отсутствием ответа на проводимую терапию (т.е. высоким уровнем активности гена MGMT) возрастает роль других факторов и, прежде всего, — объема циторедукции.

1. Ostrom QT. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012–2016 / Q. T. Ostrom, C. Cioffi, H. Gittleman, et al. // Neuro Oncol. 2019. — Vol. 21, № 5. — P. 1–100.

2. Glas M. Long-term survival of patients with glioblastoma treated with radiotherapy and lomustine plus temozolomide / M. Glas, C. Happold, J. Rieger, et al.// Clin Oncol. 2009;10;27(8): 1257–61. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.2195.

3. Gessler F. Surgery for glioblastoma in light of molecular markers: impact of resection and MGMT promoter methylation in newly diagnosed IDH-1 wildtype glioblastomas / F. Gessler, J. D. Bernstock, S. Lescher, et al. // Neurosurgery. 2019;1;84(1):190–197. DOI: 10.1093/neuros/nyy049.

4. Amelot A. IDH-Mutation Is a Weak Predictor of Long-Term Survival in Glioblastoma Patients / A. Amelot, P. De Cremoux, V. Quillien, et al. // PLoS One. 2015;9;10(7):e0130596. DOI: 10.1371/journal.pone.0130596.

5. Ringel F. Clinical benefit from resection of recurrent glioblastomas: results of a multicenter study including 503 patients with recurrent glioblastomas undergoing surgical resection / F. Ringel, H. Pape, M. Sabel, et al. // Neuro-Oncology. 2015:1–9. DOI: 10.1093/neuonc/nov145.

6. Hegi ME. Mgmt gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma / M. E. Hegi, A. C. Diserens, T. N. Gorlia, et al. // Engl. J. Med. 2005. — Vol. 352, № 10. — P. 997–1003.

7. Кит О.И. Молекулярно-генетические маркеры глиом / О. И. Кит, Д. И. Вололажский, Э. Е. Ростаргуев и др. // Молекулярная генетика, микробиология и Вирусология. 2017. — Т. 35, № 4. — С. 132–140.

8. Matsko MV. Predictive role of O6-methylguanine DNA methyltransferase status for the treatment of brain tumors / M. V. Matsko, E. N. Imaynitov // Epigenetics Territory and Cancer. 2015. — P. 251–279.

9. Хачатрян В.А. Медуллобластома (обзор литературы). Часть 1. Эпидемиология, патоморфология, диагностика / В. А. Хачатрян, А. Ю. Улитин, К. А. Самочерных и соавт. // Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2013. — № 4(38). — С. 59–70.

10. Shevtsov MA. Pilot study of intratumoral injection of recombinant heat shock protein 70 in the treatment of malignant brain tumors in children / M. A. Shevtsov, A. V. Kim, K. A. Samochernych, et al. // Onco Targets Ther. 2014;7:1071–1081.

11. Louis DN. The 2021 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System: a summary / D. N. Louis, A. Perry, P. Wesseling, et al. // Neuro Oncol. 2021;23(8):1231–1251.

12. Yu W. O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT): Challenges and New Opportunities in Glioma Chemotherapy / W. Yu, L. Zhang, Q. Wei, A. Shao // Front Oncol. 2019;9:1547. DOI: 10.3389/fonc.2019.01547.

13. Lukas RV. Newly Diagnosed Glioblastoma: A Review on Clinical Management/ R.V. Lukas, D.A. Wainwright, E. Ladomersky, et al. // Oncology (Williston Park). 2019. — March. — 13; 33(3):91–100.

14. Chen D. Better Prognosis of Patients with Glioma Expressing FGF2-Dependent PDGFRA Irrespective of Morphological Diagnosis / D. Chen, A. Persson, Y. Sun, et al. // PLoS ONE. 2013. — Vol. 8, № 4. — e61556.

15. Veganzones S. Genetic alterations of IDH1 and Vegf in brain tumors / S. Veganzones, V. Orden, L. Requejo, et al.// Brain and Behavior. 2017. — Vol. 7, № 9.

16. Zhou T. Over-expression of TOP2A as a prognostic biomarker in patients with glioma / T. Zhou, Y. Wang, D. Qian, et al. // Int J Clin Exp Pathol. 2018. — Vol. 11, № 3. — P. 1228–1237.

17. Martinho O. Expression, mutation and copy number analysis of platelet-derived growth factor receptor A (PDGFRA) and its ligand PDGFA in gliomas / O. Martinho, A. Longatto-Filho, M.B.K. Lambros, et al. // British Journal of Cancer. 2009. — Vol. 101, № 6. — P. 973–982.

18. Sjostrom S. Genetic variations in VEGF and VEGFR2 and glioblastoma outcome / S. Sjostrom, C. Wibom, U. Andersson, et al. // J Neurooncol. 2011. — Vol. 104, № 2. — P. 523–527.

19. Chaichana KL. Multi-institutional validation of a preoperative scoring system which predicts survival for patients with glioblastoma / K. L. Chaichana, C. Pendleton, L. Chambless, et al. // J Clin Neurosci. 2013. — Vol. 20, № 10. — P. 1422–1426.

20. Adeberg S. A comparison of long-term survivors and short-term survivors with glioblastoma, subventricular zone involvement: a predictive factor for survival? / S. Adeberg, T. Bostel, L. Konig, et al. // Radiat Oncol. 2014. — Vol. 9. — P. 1–6.

21. Young JS. Management of glioblastoma in elderly patients / J. S. Young, S. J. Chmura, D. A. Wainwright, et al.// J Neurol Sci. 2017. — Vol. 15, № 380. — P. 250–255.

22. Kim M. Bevacizumab and Glioblastoma. Past, Present, and Future Directions / M. M. Kim, Y. Umemura, D. Leung // Cancer J. 2018. — Vol. 24, № 4. — P. 180–186.

23. Wang TL. Association of topoisomerase II (TOP2A) and dual-specificity phosphatase 6 (DUSP6) single nucleotide polymorphisms with radiation treatment response and prognosis of lung cancer in Han Chinese / T. L. Wang, Y. W. Ren, H. T. Wang, et al. // Med Sci Monit. 2017. — Vol. 23. — P. 984–993.

24. Liu J. Functional characterization of a novel transcript of ERCC1 in chemotherapy resistance of ovarian cancer / J. Liu, L. Zhang, P. Mao, G. Jiang, et al. // Oncotarget. 2017. — Vol. 8, № 49. — P. 85759–85771.

25. Мамичев И.А. Белки микротрубочек β-tubulin: строение, экспрессия и функции в нормальных и опухолевых клетках / И. А. Мамичев, Т. А. Богуш, Е. А. Богуш и др.// Антибиотики и Химиотерапия. 2018. — Т. 63, № 7–8. — С. 79–90.

26. Kreth FW. Gross total but not incomplete resection of glioblastoma prolongs survival in the era of radiochemotherapy / F. W. Kreth, N. Thon, M. Simon, et al. // Annals of Oncology. 2013;24(12):3117–312. DOI: 10.1093/annonc/mdt388.

27. Marchi F. The Impact of Surgery in IDH 1 Wild Type Glioblastoma in Relation With the MGMT Deregulation / F. Marchi, N. Sahnane, R. Cerutti, et al.// Frontiers in Oncology. 2020;24;9:1569. DOI: 10.3389/fonc.2019.01569.