Тройная таргетная терапия — новая перспектива для лечения острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3. Обзор литературы и собственный опыт
https://doi.org/10.18705/2782-3806-2022-2-4-63-86
Аннотация
Мутация в гене FLT3 по типу внутренней тандемной дупликации является одной из наиболее распространенных при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и ассоциирована с высокой частотой рецидивов и снижением показателей общей выживаемости. Большой прорыв в лечении FLT3-позитивного ОМЛ достигнут за счет использования специфических ингибиторов тирозинкиназы FLT3, как в монорежиме, так и в сочетании со стандартной химиотерапией. Стремление улучшить исходы пациентов с ОМЛ, в том числе при рецидиве заболевания и рефрактерном течении, привело к попыткам использования нестандартных терапевтических комбинаций. Усиление противолейкемической активности ингибитора FLT3 второго поколения гилтеритиниба может быть достигнуто за счет синергизма с гипометилирующим агентом 5-азацитидином и селективным ингибитором Bcl-2 венетоклаксом. Таким образом, таргетная «триплет-терапия» является многообещающей опцией в лечении пациентов с FLT3-мутированным ОМЛ. Данная работа посвящена анализу эффективности «триплет-терапии» на примере 4-х пациентов с рецидивным/рефрактерным течением ОМЛ с мутацией FLT3. Использование данной комбинации позволило быстро достичь ответа с возможностью выполнения на следующем этапе терапии аллогенной трансплантации костного мозга.
При поддержке: Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022)
Об авторах
И. Е. Прокопьев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Прокопьев Илья Ефимович, врач-гематолог
Санкт-Петербург
А. А. Шатилова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Шатилова Алексина Алексеевна, младший научный сотрудник НЦМУ «Центр персонализированной медицины»
ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, 197341
И. Г. Будаева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Будаева Ирина Гармаевна, врач-гематолог
Санкт-Петербург
А. И. Решетова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Решетова Анастасия Исмагиловна, лаборант-исследователь НЦМУ «Центр персонализированной медицины»
Санкт-Петербург
Р. Ш. Бадаев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Бадаев Ренат Шамилевич, кандидат медицинских наук, врач-гематолог
Санкт-Петербург
Д. В. Моторин
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Моторин Дмитрий Васильевич, кандидат медицинских наук, врач-гематолог
Санкт-Петербург
К. А. Ковальчук
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Ковальчук Ксения Алексеевна, врач-гематолог
Санкт-Петербург
А. Е. Ершова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Ершова Алина Евгеньевна, лаборант-исследователь
Санкт-Петербург
Е. Н. Точеная
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Точеная Елена Николаевна, врач-гематолог
Санкт-Петербург
В. В. Иванов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Иванов Владимир Вячеславович, врач-гематолог
Санкт-Петербург
К. В. Богданов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Богданов Константин Викторович, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник НЦМУ «Центр персонализированной медицины»
Санкт-Петербург
Ю. В. Миролюбова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Миролюбова Юлия Владимировна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник НЦМУ «Центр персонализированной медицины»
Санкт-Петербург
Е. В. Толстопятова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Толстопятова Елена Витальевна, врач клинической лабораторной диагностики
Санкт-Петербург
Т. С. Никулина
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Никулина Татьяна Серафимовна, врач клинической лабораторной диагностики
Санкт-Петербург
Ю. А. Алексеева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Алексеева Юлия Алексеевна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог
Санкт-Петербург
Л. Л. Гиршова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научный центр мирового уровня «Центр персонализированной медицины»
Россия
Россия
Гиршова Лариса Леонидовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник НЦМУ «Центр персонализированной медицины»
Санкт-Петербург
Список литературы
1. Shallis RM, Wang R, Davidoff A, et al. Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges. Blood reviews. 36 (2019): 70–87.
2. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 129.4 (2017): 424–447.
3. Cornelissen JJ, Gratwohl A, Schlenk RF, et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nature reviews Clinical oncology. 9.10 (2012): 579–590.
4. Ossenkoppele GJ, Jeroen JWM J, Arjan A van de Loosdrecht. Risk factors for relapse after allogeneic transplantation in acute myeloid leukemia. Haematologica. 101.1 (2016): 20.
5. Fathi AT and Yi‐Bin Chen. The role of FLT 3 inhibitors in the treatment of FLT 3‐mutated acute myeloid leukemia. European journal of haematology. 98.4 (2017): 330–336.
6. Kazi JU, Rönnstrand L. FMS-like tyrosine kinase 3/FLT3: from basic science to clinical implications. Physiological reviews. 99.3 (2019): 1433–1466.
7. Patnaik Mrinal M. The importance of FLT3 mutational analysis in acute myeloid leukemia. Leukemia & lymphoma. 59.10 (2018): 2273–2286.
8. Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996;10(12):1911–1918.
9. Patel Jay P, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 366.12 (2012): 1079–1089.
10. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. // Leukemia, 2005 Aug;19(8):1345–9.
11. Gale RE, Green C, Allen C, et al. Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia // Blood, 2008 Mar 1;111(5):2776–84.
12. Choi Eun-Ji, Lee J, Lee J, et al. Comparison of anthracyclines used for induction chemotherapy in patients with FLT3-ITD-mutated acute myeloid leukemia. Leukemia research. 68 (2018): 51–56.
13. Brunet S, Labopin M, Esteve J, et al. Impact of FLT3 internal tandem duplication on the outcome of related and unrelated hematopoietic transplantation for adult acute myeloid leukemia in first remission: a retrospective analysis. Journal of clinical oncology. 30.7 (2012): 735–741.
14. Chew S, Mackey MC, Jabbour E. Gilteritinib in the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. Therapeutic Advances in Hematology 11 (2020): 2040620720930614.
15. Kennedy VE, Smith CC, Catherine C. Smith. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: key concepts and emerging controversies. Frontiers in Oncology 10 (2020): 612880.
16. Ueno Y, Kaneko N, Saito R, et al. ASP2215, a novel FLT3/AXL inhibitor: Preclinical evaluation in combination with cytarabine and anthracycline in acute myeloid leukemia (AML). 2014: 7071.
17. Perl AE, Altman JK, Cortes J, et al. Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, first-in-human, open-label, phase 1–2 study. The Lancet Oncology. 18.8 (2017): 1061–1075.
18. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3- mutated AML. New England Journal of Medicine (2019).
19. Wang ES, Montesinos P, Minden MD, et al. Phase 3, multicenter, open-label study of gilteritinib, gilteritinib plus azacitidine, or azacitidine alone in newly diagnosed FLT3 mutated (FLT3mut+) acute myeloid leukemia (AML) patients ineligible for intensive induction chemotherapy. Blood 136.Supplement 1 (2020): 27.
20. Knight T, Luedtke D, Edwards H, et al. A delicate balance–The BCL-2 family and its role in apoptosis, oncogenesis, and cancer therapeutics. Biochemical pharmacology. 162 (2019): 250–261.
21. Niu X, Zhao J, Ma J, et al. Binding of released Bim to Mcl-1 is a mechanism of intrinsic resistance to ABT-199 which can be overcome by combination with daunorubicin or cytarabine in AML cells. Clinical Cancer Research. 22.17 (2016): 4440–4451.
22. Luedtke DA, Niu X, Pan Y, et al. Inhibition of Mcl1 enhances cell death induced by the Bcl-2-selective inhibitor ABT-199 in acute myeloid leukemia cells. Signal transduction and targeted therapy 2.1 (2017): 1–9.
23. Singh MR, Zhang Q, DeFilippis RA. Venetoclax combines synergistically with FLT3 inhibition to effectively target leukemic cells in FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia models. Haematologica 106.4 (2021): 1034.
24. Ma J, Zhao S, Qiao X, et al. Inhibition of Bcl-2 Synergistically Enhances the Antileukemic Activity of Midostaurin and Gilteritinib in Preclinical Models of FLT3-Mutated Acute Myeloid LeukemiaJoint FLT3 and BCL-2 Inhibition in FLT3-Mutated AML. Clinical Cancer Research. 25.22 (2019): 6815–6826.
25. Zhang LS, Wang J, Xu MZ, et al. Rapid and Efficient Response to Gilteritinib and VenetoclaxBased Therapy in Two AML Patients with FLT3-ITD Mutation Unresponsive to Venetoclax Plus Azacitidine. OncoTargets and therapy. 15 (2022): 159.
26. Short NJ, DiNardo CD, Daver N, et al. A triplet combination of azacitidine, venetoclax and gilteritinib for patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: results from a phase I/II study. Blood 138 (2021): 696.
27. Daver N, Altman JK, Maly J, et al. Efficacy and safety of venetoclax in combination with gilteritinib for relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia in the expansion cohort of a phase 1b study. Blood. 136 (2020): 20–22.
28. Esteve J, Schots R, Bernal T, et al. Multicenter, open-label, 3-arm study of gilteritinib, gilteritinib plus azacitidine, or azacitidine alone in newly diagnosed FLT3 mutated (FLT3mut+) acute myeloid leukemia (AML) patients ineligible for intensive induction chemotherapy: findings from the safety cohort. Blood 132 (2018): 2736.
Рецензия
Для цитирования:
Прокопьев И.Е., Шатилова А.А., Будаева И.Г., Решетова А.И., Бадаев Р.Ш., Моторин Д.В., Ковальчук К.А., Ершова А.Е., Точеная Е.Н., Иванов В.В., Богданов К.В., Миролюбова Ю.В., Толстопятова Е.В., Никулина Т.С., Алексеева Ю.А., Гиршова Л.Л. Тройная таргетная терапия — новая перспектива для лечения острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3. Обзор литературы и собственный опыт. Российский журнал персонализированной медицины. 2022;2(4):63-76. https://doi.org/10.18705/2782-3806-2022-2-4-63-86
For citation:
Prokopyev A.E., Shatilova A.A., Budaeva I.G., Reshetova A.I., Badaev R.Sh., Motorin D.V., Kovalchuk K.A., Ershova A.E., Tochenaya E.N., Ivanov V.V., Bogdanov K.V., Mirolyubova Yu.V., Tolstopyatova E.V., Nikulina T.S., Alekseeva Yu.A., Girshova L.L. Triple targeted therapy is a new perspective treatment strategy for patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia. the literature review and single-centre experience. Russian Journal for Personalized Medicine. 2022;2(4):63-76. (In Russ.) https://doi.org/10.18705/2782-3806-2022-2-4-63-86
Просмотров:
970
Послать статью по эл. почте 