Место хирургии в лечении пролактином (клиническое исследование)

Актуальность. Пролактинома — одна из самых часто встречающихся нейроэндокринных опухолей гипофиза. Ее распространенность — 77,6 случаев на 100 000 пациентов с образованиями гипофиза. В качестве первой линии лечения пролактином используют медикаментозную терапию агонистами дофамина (ДА). Препаратом выбора является каберголин, поскольку он более эффективен и обладает лучшим профилем безопасности. Примерно у 15 % пациентов не удается получить ремиссию заболевания даже на максимально переносимых дозах каберголина, им рекомендуют хирургическое лечение. При отсутствии эффекта от использования максимально переносимых доз ДА, рекомендуется выполнение транссфеноидальной аденомэктомии (ТСА). Нередки, однако, случаи, когда к хирургическому вмешательству прибегают независимо от достижения или недостижения максимально переносимой дозы ДА, в том числе, рассматривают в качестве первой линии лечения. Учитывая, что риск осложнений ТСА в центрах компетенций практически равен нулю, а развитие ремиссии ожидается сразу после операции, обсуждается более широкое использование хирургии в лечении пролактином.

Цель и задачи исследования. На примере специализированного нейрохирургического стационара изучить популяцию больных, оперированных по поводу пролактиномы, проанализировать показания к выполнению ТСА, сравнить вклад известных факторов, способствующих ремиссии заболевания после хирургического лечения, и выявить среди них наиболее значимые для исследуемой популяции.

Материалы и методы. В исследование включили пациентов с пролактиномой, которым была выполнена ТСА в НМИЦ им. В. А. Алмазова в период c января 2018 года по март 2023 года, и диагноз пролактиномы был подтвержден данными морфологического исследования операционного материала (а именно аденомы, клетки которой экспрессировали пролактин). По результатам ТСА больных разделили на 2 группы в зависимости от исхода операции: на группу пациентов с успешной операцией и группу, где отсутствовал эффект от проведенной ТСА (неуспешная операция). Исход операции считался успешным, если ее выполнение приводило: 1) к нормопролактинемии, сохранявшейся как минимум в течение года; 2) к существенному (более чем на 50 %) уменьшению потребности в ДА.

Результаты. В исследование включили 60 пациентов с пролактиномой, которым была выполнена ТСА. Среди включенных лиц было 36 мужчин (60 %) и 24 женщины (40 %). Медиана возраста на момент постановки диагноза у мужчин составила 43 (Q1–Q3: 38–47), у женщин — 52 (Q1–Q3: 41–60) . У 26 (43 %) пациентов показания к операции соответствовали клиническим рекомендациям; между тем, 34 человека (56 %) были оперированы по совместному выбору врача и пациента. Больные не различались по возрасту в двух группах (р = 0,447). Пациенты в группе неуспешной операции более длительно получали терапию ДА (48 против 9 месяцев, р < 0,001), и их недельная доза была выше по сравнению с таковой у пациентов с положительным эффектом от оперативного лечения (4 мг против 2 мг/нед, р < 0,001). Статистически значимых различий в таких показателях, как нарушение полей зрения, дефицит гормонов передней доли гипофиза до/после операции (p > 0,05), не обнаружено.

Заключение. В исследуемой популяции ТСА была успешной у 38 из 60 (63 %). Факторами, определяющими успешность ТСА, оказались значение предоперационного пролактина — 2476,5 нг/мл, степень инвазии в кавернозный синус согласно классификации Knosp, длительность терапии и недельная доза ДА.

1. Ciccarelli A, Daly AF, Beckers A. The epidemiology of prolactinomas. Pituitary. 2005;8(1):3–6.

2. Molitch ME. Diagnosis and treatment of pituitary adenomas: a review. JAMA. 2017;317(5):516–524.

3. Melmed S, Casanueva FF, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273–88.

4. Maiter D. Management of Dopamine Agonist-Resistant Prolactinoma. Neuroendocrinology. 2019;109(1):42–50. DOI: 10.1159/000495775. Epub 2019 Mar 18. PMID: 30481756.

5. Delgrange E, Daems T, Verhelst J, et al. Characterization of resistance to the prolactin-lowering effects of cabergoline in macroprolactinomas: a study in 122 patients. Eur J Endocrinol. 2009 May;160(5):747–52. DOI: 10.1530/EJE-09-0012. Epub 2009 Feb 17. PMID: 19223454.

6. Petersenn S, Fleseriu M, et al: Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol. 2024 Jan;20(1):62. DOI: 10.1038/s41574-023-00916-2. Erratum for: Nat Rev Endocrinol. 2023 Dec;19(12):722–740. PMID: 37848631.

7. Knosp E, Steiner E, Kitz K, Matula C. Pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space: a magnetic resonance imaging classification compared with surgical findings. Neurosurgery. 1993. https://doi. org/10.1227/00006123-199310000-00008

8. Melmed S, Kaiser UB, Lopes MB, et al. Clinical Biology of the Pituitary Adenoma Endocrine Reviews. 2022;43:1003–1037. https://doi.org/10.1210/endrev/bnac010

9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К. и др. Клинические рекомендации «Гиперпролактинемия» (проект). Ожирение и метаболизм. 2023. Т. 20. № 2. С. 170–188.

10. Tirosh A, Benbassat C, Shimon I. Short-term decline in prolactin concentrations can predict future prolactin normalization, tumor shrinkage, and time to remission in men with macroprolactinomas. Endocr Pract. 2015;21(11):1240–1247.

11. Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement, Nature Reviews Endocrinology. 2023; 19: 722–740. IF 187.

12. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. и др. Гиперпролактинемия. Современные подходы и старые проблемы // Вестник репродуктивного здоровья. 2009. № 2. С. 2–8.

13. Циберкин А.И., Каронова Т.Л., Далматова А.Б., Гринева Е.Н. Эффект терапии гигантской пролактиномы агонистами дофамина. Проблемы эндокринологии. 2017;63(4):231–235.

14. Babey M, Sahli R, Vajtai I, Andres RH, Seiler RW. Pituitary surgery for small prolactinomas as an alternative to treatment with dopamine agonists. Pituitary. 2011 Sep;14(3):222–30. DOI: 10.1007/s11102010-0283-y. PMID: 21170594; PMCID: PMC3146980.

15. Force BK, Staggers K, Sebastian S, et al. Endoscopic Endonasal Transsphenoidal Surgery for Patients with Prolactinomas: Indications and Outcomes. World Neurosurg. 2022 Dec;168:e626–e635. DOI: 10.1016/j. wneu.2022.10.043. Epub 2022 Oct 19. PMID: 36270592.

16. Ryba A, Gonzalez Lopez D, Rotermund R, Flitsch J. Preoperative treatment with dopamine agonist therapy influences surgical outcome in prolactinoma: a retrospective single-center on 159 patients. Acta Neurochir (Wien). 2024 Aug 1;166(1):316. DOI: 10.1007/s00701-024-06198-5. PMID: 39085706; PMCID: PMC11291524.

17. Zandbergen IM, Zamanipoor Najafabadi AH, Pelsma ICM, et al. Dutch Prolactinoma Study Group. The PRolaCT studies a study protocol for a combined randomised clinical trial and observational cohort study design in prolactinoma. Trials. 2021 Sep 25;22(1):653. DOI: 10.1186/s13063-021-05604-y. PMID: 34563236; PMCID: PMC8465768.

18. Zandbergen IM, Huntoon KM, White TG, Bakker LEH, et al. Efficacy and Safety of Endoscopic Transsphenoidal Resection for Prolactinoma: A Retrospective Multicenter Case-series. Arch Med Res. 2023 Dec;54(8):102919. DOI: 10.1016/j.arcmed.2023.102919. Epub 2023 Nov 30. PMID: 38040527.

19. Park K, Park KH, Park HR, et al. Long-term Outcome of Microscopic Transsphenoidal Surgery for Prolactinomas as an Alternative to Dopamine Agonists. J Korean Med Sci. 2021 Apr 19;36(15):e97. DOI: 10.3346/ jkms.2021.36.e97.

20. Van Trigt VR, Zandbergen IM, Pelsma ICM, et al. Care trajectories of surgically treated patients with a prolactinoma: why did they opt for surgery? Pituitary. 2023 Oct;26(5):611–621. DOI: 10.1007/s11102-02301346-z. Epub 2023 Sep 10. Erratum in: Pituitary. 2023 Dec;26(6):725-728. DOI: 10.1007/s11102-023-01358-9. PMID: 37690076; PMCID: PMC10539430.

21. Yagnik KJ, Erickson D, Bancos I, et al. Surgical outcomes of medically failed prolactinomas: a systematic review and meta-analysis. Pituitary. 2021 Dec;24(6):978– 988. DOI: 10.1007/s11102-021-01188-7. Epub 2021 Sep 27. PMID: 34580821.

22. Qu X, Wang M, Wang G, et al. Surgical outcomes and prognostic factors of transsphenoidal surgery for prolactinoma in men: a single-center experience with 87 consecutive cases. Eur J Endocrinol. 2011 Apr;164(4):499–504. DOI: 10.1530/EJE-10-0961. Epub 2011 Jan 20. PMID: 21252173.

23. Tampourlou M, Trifanescu R, Paluzzi A, et al. Therapy of endocrine disease: Surgery in microprolactinomas: effectiveness and risks based on contemporary literature. Eur J Endocrinol. 2016 Sep;175(3):R89–96. DOI: 10.1530/EJE-16-0087. Epub 2016 May 20. PMID: 27207245.

24. Wright K, Chaker L, Pacione D, etal. Determinants of Surgical Remission in Prolactinomas: A Systematic Review and Meta-Analysis. World Neurosurg. 2021 Oct;154:e349–e369. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.07.035. Epub 2021 Jul 26. PMID: 34325023.

25. Sughrue ME, Chang EF, Tyrell JB, et al. Preoperative dopamine agonist therapy improves postoperative tumor control following prolactinoma resection. Pituitary. 2009;12(3):158–64. DOI: 10.1007/s11102-008-0135-1. PMID: 18651225.

26. Osorio RC, Pereira MP, Oh T, et al. Correlation between tumor volume and serum prolactin and its effect on surgical outcomes in a cohort of 219 prolactinoma patients. J Neurosurg. 2022 Oct 14;138(6):1669–1679. DOI: 10.3171/2022.8.JNS221890. PMID: 36242577.

27. Tamasauskas A, Sinkunas K, Bunevicius A, et al. Transsphenoidal surgery for microprolactinomas in women: results and prognosis. Acta Neurochir (Wien). 2012 Oct;154(10):1889–93. DOI: 10.1007/s00701-0121450-x. Epub 2012 Aug 3. PMID: 22855071.

28. Burke WT, Penn DL, Castlen JP, et al. Prolactinomas and nonfunctioning adenomas: preoperative diagnosis of tumor type using serum prolactin and tumor size. J Neurosurg. 2019 Jun 14;133(2):321–328. DOI: 10.3171/2019.3.JNS19121. PMID: 31200381.

29. Amar AP, Couldwell WT, Chen JC, Weiss MH. Predictive value of serum prolactin levels measured immediately after transsphenoidal surgery. J Neurosurg. 2002 Aug;97(2):307–14. DOI: 10.3171/jns.2002.97.2.0307. PMID: 12186458.

30. Lee GY, Kim SH, Kim EH. Role of Immediate Postoperative Prolactin Measurement in Female Prolactinoma Patients: Predicting Long-Term Remission After Complete Tumor Removal. Brain Tumor Res Treat. 2023 Jul;11(3):204–209. DOI: 10.14791/btrt.2023.0023. PMID: 37550820; PMCID: PMC10409623.

31. Ishida T, Kawaguchi T, Ogawa Y, et al. No unfavorable effects on the menstruation recovery of early postoperative hypoprolactinemia after transsphenoidal surgery in patients with lactotroph pituitary neuroendocrine tumor. BMC Res Notes. 2024 Jul 30;17(1):212. DOI: 10.1186/s13104-024-06866-w. PMID: 39080760; PMCID: PMC11290147.

32. Zielinski G, Ozdarski M, Maksymowicz M, et al. Prolactinomas: Prognostic Factors of Early Remission After Transsphenoidal Surgery. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Jul 7;11:439. DOI: 10.3389/fendo.2020.00439. PMID: 32733387; PMCID: PMC7358351.

33. Song YJ, Chen MT, Lian W, et al. Surgical treatment for male prolactinoma: A retrospective study of 184 cases. Medicine (Baltimore). 2017 Jan;96(2):e5833. DOI: 10.1097/MD.0000000000005833. PMID: 28079813; PMCID: PMC5266175.

34. Landolt AM, Keller PJ, Froesch ER, Mueller J. Bromocriptine: Does it jeopardise the result of later surgery for prolactinomas? Lancet. 1982 Sep 18;2(8299):657–8. DOI: 10.1016/s0140-6736(82)92756-8. PMID: 6125789.

35. Menucci M, Quiñones-Hinojosa A, Burger P, Salvatori R. Effect of dopaminergic drug treatment on surgical findings in prolactinomas. Pituitary. 2011 Mar;14(1):68–74. DOI: 10.1007/s11102-010-0261-4. PMID: 20878243; PMCID: PMC4612584.

36. Kim EH, Kim J, Ku CR, et al. Surgical Treatment of Prolactinomas: Potential Role as a First-Line Treatment Modality. Yonsei Med J. 2023 Aug;64(8):489–496. DOI: 10.3349/ymj.2022.0406. PMID: 37488700; PMCID: PMC10375245.

37. Losa M, Mortini P, Barzaghi R, et al. Surgical treatment of prolactin-secreting pituitary adenomas: early results and long-term outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Jul;87(7):3180–6. DOI: 10.1210/ jcem.87.7.8645. PMID: 12107221.

38. Ikeda H, Watanabe K, Tominaga T, Yoshimoto T. Transsphenoidal microsurgical results of female patients with prolactinomas. Clin Neurol Neurosurg. 2013 Sep;115(9):1621–5. DOI: 10.1016/j.clineuro.2013.02.016. Epub 2013 Mar 13. PMID: 23498159.

39. Primeau V, Raftopoulos C, Maiter D. Outcomes of transsphenoidal surgery in prolactinomas: improvement of hormonal control in dopamine agonist-resistant patients. Eur J Endocrinol. 2012 May;166(5):779–86. DOI: 10.1530/EJE-11-1000. Epub 2012 Feb 2.

40. Giese S, Nasi-Kordhishti I, Honegger J. Outcomes of Transsphenoidal Microsurgery for Prolactinomas A Contemporary Series of 162 Cases. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2021 Mar;129(3):163–171. DOI: 10.1055/a-1247-4908. Epub 2021 Jan 18. PMID: 33461233.

41. Chen Z, Shou X, Ji L, et al. Presurgical Medical Treatment in Prolactinomas: Surgical Implications and Pathological Characteristics From 290 Cases. J Clin Endocrinol Metab. 2024 May 17;109(6):1433–1442. DOI: 10.1210/clinem/dgad758. PMID: 38163969.

42. Honegger J, Nasi-Kordhishti I, Aboutaha N, et al. Surgery for prolactinomas: a better choice? Pituitary. 2020;23; 45–51. https://doi.org/10.1007/s11102-01901016-z