ИЗОНИАЗИД-ИНДУЦИРОВАННОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ: ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

В клинической практике результаты лечения туберкулеза демонстрируют индивидуальные различия: у одних пациентов противотуберкулезная химиотерапия позволяет достичь желаемого терапевтического эффекта, у других она проявляется недостаточным ответом или его отсутствием, развитием нежелательных побочных реакций, в первую очередь, изониазид-индуцированного поражения печени. Изониазид-индуцированные поражения печени становятся ведущей причиной отмены изониазида, что значительно уменьшает эффективность противотуберкулезной терапии, повышает риск рецидива заболевания и формирует вторичную лекарственную устойчивость микобактерий туберкулеза. Гепатотоксические реакции при химиотерапии туберкулеза обусловлены мутацией генов ферментов биотрансформации изониазида: N-ацетилтрансферазы 2, цитохрома P450 2Е1 и глутатион-S-трансферазы.
Полиморфизм гена NAT2 идентифицирован как фактор риска гепатотоксичности изониазида. Нуклеотидные замены в гене NAT2 модифицируют белковую структуру фермента, уменьшают синтез и изменяют его активность. В зависимости от генетически детерминированной скорости ацетилирования выделяют три типа ацетиляторов: быстрый, промежуточный и медленный. В метаанализах и систематических обзорах установлены ассоциативные связи между медленным типом ацетилирования изониазида и частотой гепатотоксических реакций.
На основании исследований получены данные о взаимосвязи полиморфизмов генов цитохрома P450 CYP2E1 с повышенным риском поражения печени при терапии изониазидом. Вклад в токсичность изониазида генотипов GSTM1 и GSTT1 требует более подробных исследований, так как полученные данные неоднозначны и противоречивы.

1. Клинические рекомендации «Туберкулез у взрослых» (2022), утвержденные Минздравом России. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/16_2 (дата обращения 10.04.2022).

2. Wang P, Pradhan K, Zhong XB, et al. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharm Sin B. 2016;6(5):384–392. DOI:10.1016/j.apsb.2016.07.014.

3. Erwin ER, Addison AP, John SF, et al. Pharmacokinetics of isoniazid: The good, the bad, and the alternatives. Tuberculosis (Edinb). 2019;116(l):66–70. DOI:10.1016/j.tube.2019.04.012.

4. Klein DJ, Boukouvala S, McDonagh EM, et al. PharmGKB summary: isoniazid pathway, pharmacokinetics. Pharmacogenet Genomics. 2016;26(9):436–444. DOI:10.1097/FPC.0000000000000232.

5. Сналина Н.Е., Сычев Д.А. Генетические предикторы гепатотоксичности изониазида. Молекулярная медицина. 2018;16(2):31–36. DOI:10.29296/24999490-2018-02-04.

6. Khan SR, Morgan AG, Michail K, et al. Metabolism of isoniazid by neutrophil myeloperoxidase leads to isoniazid-NAD+ adduct formation: a comparison of the reactivity of isoniazid with its known human metabolites. Biochemical Pharmacology. 2016;106:46–55. DOI:10.1016/j.bcp.2016.02.003.

7. Jarrar YB, Balasmeh AA, Jarrar W. Sequence analysis of the N-acetyltransferase 2 gene (NAT2) among Jordanian volunteers. Libyan J Med. 2018;13(1):1408381. DOI:10.1080/19932820.2017.1408381.

8. Khan S, Mandal RK, Elasbali AM, et al. Pharmacogenetic association between gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci Rep. 2019;39(1). DOI:10.1042/BSR20180845.

9. Walraven JM., Zang Yu, et al. Structure/Function Evaluations of Single Nucleotide Polymorphisms in Human N-Acetyltransferase 2. Curr Drug Metab. 2008;9(6):471–486. DOI:10.2174/138920008784892065.

10. Zhu R, Kiser JJ, Seifart HI, et al. The pharmacogenetics of NAT2 enzyme maturation in perinatally HIV exposed infants receiving isoniazid. J Clin Pharmacol. 2012;52(4):511–519. DOI:10.1177/0091270011402826.

11. Zabost A, Brzezińska S, Kozińska M, et al. Correlation of N-Acetyltransferase 2 Genotype with Isoniazid Acetylation in Polish Tuberculosis Patients. Biomed Res Int. 2013; 2013:853602. DOI:10.1155/2013/853602.

12. Yadav D, Kumar R, Dixit RK, et al. Association of NAT2 gene polymorphism with antitubercular druginduced hepatotoxicity in the Eastern Uttar Pradesh population. Cureus. 2019;11(4):e4425. DOI:10.7759/cureus.4425.

13. Прикладная фармакогенетика: Монография/ Под ред. Д. А. Сычева. Тверь: Триада, 2021. С. 496.

14. Перетолчина Н.П., Малов И.В., Семинский И.Ж. Роль полиморфизма гена N-ацетилтрансферазы 2 в патологии человека. Acta biomedica scientifica. 2021;6(5):30–43. DOI:10.29413/ABS.2021-6.5.4.

15. Metushi I, Uetrecht J, Phillips E. Mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity: then and now. Br J Clin Pharmacol. 2016;81(6):1030–1036. DOI:10.1111/bcp.12885.

16. Boelsterli UA, Lee KK. Mechanisms of isoniazid-induced idiosyncratic liver injury: emerging role of mitochondrial stress. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(4):678–87. DOI:10.1111/jgh.12516.

17. Hassan HM, Guo HL, Yousef BA. Hepatotoxicity mechanisms of isoniazid: A mini-review. J Appl Toxicol. 2015;35(12):1427–1432. DOI:10.1002/jat.3175.

18. Nanashima K, Mawatari T, Tahara N, et al. Genetic variants in antioxidant pathway: risk factors for hepatotoxicity in tuberculosis patients. Tuberculosis (Edinb). 2012;92(3):253–259. DOI:10.1016/j.tube.2011.12.004.

19. Hussain SM, Frazier JM. Cellular toxicity of hydrazine in primary rat hepatocytes. Toxicol Sci. 2002;69(2):424–432. DOI:10.1093/toxsci/69.2.424.

20. Ghatineh S, Morgan W, Preece NE, et al. A biochemical and NMR spectroscopic study of hydrazine in the isolated rat hepatocyte. Arch Toxicol. 1992;66(9):660–668. DOI:10.1007/BF01981506.

21. Lee KK, Fujimoto K, Zhang C, et al. Isoniazidinduced cell death is precipitated by underlying mitochondrial complex I dysfunction in mouse hepatocytes. Free Radic Biol Med. 2013;65:584–594. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2013.07.038.

22. Metushi IG, Cai P, Zhu X, et al. A fresh look at the mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(6):911–914. doi:10.1038/clpt.2010.355.

23. Meng X, Maggs JL, Usui T, et al. Auto-oxidation of Isoniazid Leads to Isonicotinic-Lysine Adducts on Human Serum Albumin. Chem Res Toxicol. 2015;28(1):51–58. DOI:10.1021/tx500285k.

24. Metushi IG, Lee WM, Uetrecht J. IgG3 is the dominant subtype of anti-isoniazid antibodies in patients with isoniazid-induced liver failure. Chem Res Toxicol. 2014;27(5):738–740. DOI:10.1021/tx500108u.

25. O’Connor, Brady MF. Isoniazid Courtney In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan.

26. Качанова А.А., Пименова Ю.А., Шуев Г.Н. и др. Изучение влияния полиморфных маркеров гена NAT2 на риск развития нежелательных реакций у пациентов с легочными формами туберкулеза, получавших изониазид и рифампицин. Безопасность и риск фармакотерапии. 2021;9(1):25–33. DOI:10.30895/2312-7821-2021-9-1-25-33.

27. Suvichapanich S, Fukunaga K, Zahroh H, et al. NAT2 ultraslow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a genotype-based metaanalysis. Pharmacogenet Genomics. 2018;28(7):167–176. DOI:10.1097/FPC.0000000000000339.

28. Zhang M, Wang S, Wilffert B, et al. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(12):2747–2760. DOI:10.1111/bcp.13722.

29. Lei S, Gu R, Ma X. Clinical perspectives of isoniazidinduced liver injury. Liver Research.2021;5(2):45–52. DOI:10.1016/j.livres.2021.02.001.

30. Sotsuka T, Sasaki Y, Hirai S, et al. Association of isoniazid-metabolizing enzyme genotypes and isoniazidinduced hepatotoxicity in tuberculosis patients. In Vivo. Sep-Oct 2011;25(5):803–12.

31. Yang S, Hwang SJ, Park JY, et al. Association of genetic polymorphisms of CYP2E1, NAT2, GST and SLCO1B1 with the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(8):e027940. Published 2019 Aug 1. DOI:10.1136/bmjopen-2018-027940.

32. Степанова Н.А., Галимзянов К.М., Кантемирова Б.И. Синдром интоксикации у больных туберкулезом легких в зависимости от полиморфизма генов системы глутатионтрансфераз. Журнал инфектологии. 2017;9(2):13–16. DOI:10.22625/2072-6732-2017-9-2-13-16.

33. Pourkeramati A, Zare Mehrjardi E, Dehghan Tezerjani M, et al. Association of GSTP1, GSTT1 and GSTM1 Gene Variants with Coronary Artery Disease in Iranian Population: A Case-Control Study. Int J Gen Med. 2020;13:249–259. Published 2020 May 28. DOI:10.2147/IJGM.S252552.

34. Leiro V, Fernández-Villar A, Valverde D, et al. Influence of glutathione S-transferase M1 and T1 homozygous null mutations on the risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in a Caucasian population. Liver Int. 2008;28(6):835–839. DOI:10.1111/j.1478-3231.2008.01700.x.