ПОЛИМОРФНЫЕ ВАРИАНТЫ RS1004467 И RS11191548 ГЕНА CYP17A1 СВЯЗАНЫ С РАННИМ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИМ ОТВЕТОМ НА ТЕРАПИЮ РОЗУВАСТАТИНОМ

Актуальность. Полиморфные варианты гена CYP17A1 известны своей связью с риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ) и дислипидемии, уровнями половых гормонов, однако до настоящего времени не исследовались в контексте фармакогенетики. Цель. Изучить связь полиморфных вариантов rs1004467 и rs11191548 гена CYP17A1 с эффективностью терапии розувастатином в отношении динамики изменения липидов плазмы крови и толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии, а также исследовать ассоциации данных полиморфизмов с риском развития ИБС и АГ в российской популяции. Материалы и методы. В фармакогенетическое исследование включались 116 пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения, длительность наблюдения — 12 месяцев; в генетико-ассоциативное: 749 пациентов с ИБС и 737 — с АГ. Генотипирование выполнено по технологии iPLEX на геномном масс-спектрометре MassARRAY-4. Результаты. Оба исследованных полиморфизма не были ассоциированы с риском развития ИБС и АГ. Наиболее значимые ассоциации с ослабленной динамикой снижения ХС ЛНП наблюдались через 1 месяц терапии (у гомозигот по минорному аллелю обоих полиморфизмов, p = 0,0002), с динамикой триглицеридов — через 6 месяцев терапии (у гетерозигот по rs1004467 и rs11191548, p = 0,0015 и 0,0013 соответственно). Ослабление регресса ТИМ за 6 месяцев наблюдения было ассоциировано с вариантом rs11191548 (p = 0,034). Заключение. В работе впервые установлены ассоциации полиморфных вариантов rs1004467 и rs11191548 гена CYP17A1 с эффективностью применения розувастатина, которые были наиболее значимы в раннем периоде терапии.

1. Мирзаев К.Б., Федоринов Д.С., Иващенко Д.В., и др. Мультиэтнический анализ кардиологических фармакогенетических маркеров генов цитохрома Р450 и мембранных транспортеров в российской популяции. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2019;15(3):393–406.

2. SCORE2 working group and ESC Cardiovascular risk collaboration. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. Eur Heart J. 2021;42(25):2439–2454.

3. Tabara Y, Kohara K, Kita Y, et al. Common variants in the ATP2B1 gene are associated with susceptibility to hypertension: the Japanese Millennium Genome Project. Hypertension. 2010;56(5):973–80.

4. Liu C, Li H, Qi Q, et al. Common variants in or near FGF5, CYP17A1 and MTHFR genes are associated with blood pressure and hypertension in Chinese Hans. J Hypertens. 2011 Jan;29(1):70–5. DOI:10.1097/HJH.0b013e32833f60ab. PMID:20852445.

5. Huber M, Lezius S, Reibis R, et al. A Single Nucleotide Polymorphism near the CYP17A1 Gene Is Associated with Left Ventricular Mass in Hypertensive Patients under Pharmacotherapy. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17456–68.

6. Hamrefors V, Sjögren M, Almgren P, et al. Pharmacogenetic implications for eight common blood pressure-associated single-nucleotide polymorphisms. J Hypertens. 2012;30(6):1151–60.

7. Dai CF, Xie X, Yang YN, et al. Relationship between CYP17A1 genetic polymorphism and coronary artery disease in a Chinese Han population. Lipids Health Dis. 2015;14:16.

8. Dai CF, Xie X, Ma YT, et al. Haplotype analyses of CYP17A1 genetic polymorphisms and coronary artery disease in a Uygur population. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(2):389–398.

9. Zhang N, Chen H, Jia J, et al. The CYP17A1 gene polymorphisms are associated with hypercholesterolemia in Han Chinese. J Gene Med. 2019;21(8):e3102.

10. Никулина С.Ю., Шульман В.А., Чернова А.А. и др. Роль однонуклеотидного полиморфизма гена СYP17A в развитии инсульта. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2018;14(4):488–493.

11. Канаева М.Д., Глотов А.С., Вашукова Е.С. и др. Исследование генетической предрасположенности к развитию артериальной гипертензии у детей Северо-Западного региона России. Экологическая генетика. 2013;11(2):34–40.

12. Киселева А.В., Климушина М.В., Тюпаева С.А. и др. Вклад генетических маркеров и производственных факторов в развитие артериальной гипертонии у мужчин в организованной когорте работников машиностроительного завода. Российский кардиологический журнал. 2017;10(150):55–60.

13. Zhang J, Yang M, Luan P, et al. Associations Between Cytochrome P450 (CYP) Gene SingleNucleotide Polymorphisms and Second-to-Fourth Digit Ratio in Chinese University Students. Med Sci Monit. 2021;27:e930591.

14. Solodilova MA, Medvedeva MV, Bykanova MA, et al. Polymorphism of the VEGFA gene, smoking and coronary heart disease: the significance of geneenvironmental interactions for disease susceptibility. Res. Results Biomed. 2020;6(3):350–366.

15. Zvyagina MV, Mal GS, Bushueva OY, et al. Estimating the effectiveness of hypolipidemic therapy with rosuvastatin in patients with coronary heart disease depending on the genotype of lipoprotein lipase. Eksp. Klin. Farmakol. 2016;79(1):15–19.

16. Polonikov A, Kharchenko A, Bykanova M, et al. Polymorphisms of CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 and risk of coronary heart disease in Russian population. Gene. 2017;627: 451–459.

17. Polonikov AV, Vialykh EK, Churnosov MI, et al. The C718T polymorphism in the 3’-untranslated region of glutathione peroxidase-4 gene is a predictor of cerebral stroke in patients with essential hypertension. Hypertens. Res. 2012:35(5):507–512.

18. Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Погорелова О.А. Ультразвуковые методы оценки толщины комплекса интима-медиа артериальной стенки. SonoAce-Ultrasound. 2010;21:57–63.

19. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, et al. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation. 1986;74(6):1399–1406.

20. German CA, Sinsheimer JS, Klimentidis YC, et al. Ordered multinomial regression for genetic association analysis of ordinal phenotypes at Biobank scale. Genetic Epidemiology. 2020;44(3):248–260.

21. Wei BL, Yin RX, Liu CX, et al. CYP17A1- ATP2B1 SNPs and Gene-Gene and Gene-Environment Interactions on Essential Hypertension. Front Cardiovasc Med. 2021;8:720884.

22. Poniah P, Mohamed Z, Apalasamy YD, et al. Genetic polymorphisms in the androgen metabolism pathway and risk of prostate cancer in low incidence Malaysian ethnic groups. Int J Clin Exp Med. 2015;10(8):8.

23. Solé X, Guinó E, Valls J, et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006;22(15):1928–1929.

24. Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, et al. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419.

25. Ortega I, Cress AB, Wong DH, et al. Simvastatin reduces steroidogenesis by inhibiting Cyp17a1 gene expression in rat ovarian theca-interstitial cells. Biol Reprod. 2012;86(1):1–9.

26. 1000 Genomes Project Consortium. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015;526(7571):68–74.

27. Bunevicius A. The association of digit ratio (2D:4D) with cancer: A systematic review and metaanalysis. Dis Markers. 2018;2018:7698193.

28. Zhang N, Jia J, Ding Q, et al. Common variant rs11191548 near the CYP17A1 gene is associated with hypertension and the serum 25(OH) D levels in Han Chinese. J Hum Genet. 2018;63(6):731–37.

29. Sokalska A, Stanley SD, Villanueva JA, et al. Comparison of effects of different statins on growth and steroidogenesis of rat ovarian theca-interstitial cells. Biol Reprod. 2014;90(2):44.

30. Sun J, Wang D, Guo L, et al. Androgen Receptor Regulates the Growth of Neuroblastoma Cells in vitro and in vivo. Front Neurosci. 2017;11:116.

31. Allott EH, Howard LE, Cooperberg MR, et al. Serum lipid profile and risk of prostate cancer recurrence: Results from the SEARCH database. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23:2349–2356.

32. Munir MT, Ponce C, Powell CA, et al. The contribution of cholesterol and epigenetic changes to the pathophysiology of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;183:1–9.

33. Hashimoto M, Kobayashi K, Yamazaki M, et al. Cyp3a deficiency enhances androgen receptor activity and cholesterol synthesis in the mouse prostate. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;163:121–128.

34. Hu Z, Cheng C, Wang Y, et al. Synergistic Effect of Statins and Abiraterone Acetate on the Growth Inhibition of Neuroblastoma via Targeting Androgen Receptor. Front Oncol. 2021;11:595285.

35. GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020;369(6509):1318–1330.

36. Liu CJ, Fu X, Xia M, et al. miRNASNP-v3: a comprehensive database for SNPs and disease-related variations in miRNAs and miRNA targets. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D1276–D1281.