Клинический случай гипертрофического фенотипа кардиомиопатии у ребенка с комбинированным дефицитом окислительного фосфорилирования 3 типа, ассоциированного с мутацией в гене TSFM

Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, 3 тип — крайне редкое митохондриальное заболевание, обусловленное патогенными вариантами в гене митохондриального фактора элонгации трансляции (TSFM). Функция данного белка высокоактивна в кардиомиоцитах и нейронах, в связи с чем к основным клиническим проявлениям заболевания относятся неврологические и кардиологические симптомы. Поражение сердца в подавляющем большинстве случаев протекает по типу концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка. Со стороны нервной системы наиболее часто отмечается мышечная гипотония и хореоподобные дискинезии. В данной статье мы представляем клинический случай комбинированного дефицита окислительного фосфорилирования 3 типа у мальчика, который характеризовался ранним дебютом неврологической симптоматики и присоединением гипертрофии миокарда в возрасте 10 лет. Это второй случай описания мутации C919T:p.Gln307Ter в гене TSFM в изученной нами литературе. Ввиду редкой встречаемости дефицита окислительного фосфорилирования 3 типа заболевание остается малоизученным, а описание каждого генетически подтвержденного случая — крайне важным.

1. Meyers DE, Basha HI, Koenig MK. Mitochondrial cardiomyopathy: pathophysiology, diagnosis, and management. Tex Heart Inst J. 2013;40(4):385–394.

2. Debray FG, Lambert M, Chevalier I, et al. Longterm outcome and clinical spectrum of 73 pediatric patients with mitochondrial diseases. Pediatrics. 2007;119(4):722–733. DOI:10.1542/peds.2006-1866.

3. Garbern JC, Lee RT. Mitochondria and metabolic transitions in cardiomyocytes: lessons from development for stem cell-derived cardiomyocytes. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):177. Published 2021 Mar 12. DOI:10.1186/s13287-021-02252-6.

4. Lioncino M, Monda E, Caiazza M, et al. Cardiovascular Involvement in mtDNA Disease: Diagnosis, Management, and Therapeutic Options. Heart Fail Clin. 2022;18(1):51–60. DOI:10.1016/j.hfc.2021.07.003.

5. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Combined oxidative phosphorylation deficiency 3; COXPD3: OMIM # 610505. Baltimore, MD: Johns Hopkins University; 2019. Available from: https://www.omim.org/entry/610505I

6. Emperador S, Bayona-Bafaluy M, FernándezMarmiesse A, et al. Molecular-genetic characterization and rescue of a TSFM mutation causing childhoodonset ataxia and nonobstructive cardiomyopathy. Eur J Hum Genet. 2017; 25: 153–156. https://doi.org/10.1038/ejhg.2016.124

7. Perli E, Pisano A, Glasgow RIC, et al. Novel compound mutations in the mitochondrial translation elongation factor (TSFM) gene cause severe cardiomyopathy with myocardial fibro-adipose replacement. Sci Rep. 2019;9(1):5108. Published 2019 Mar 25. DOI:10.1038/s41598-019-41483-9.

8. Scala M, Brigati G, Fiorillo C, et al. Novel homozygous TSFM pathogenic variant associated with encephalocardiomyopathy with sensorineural hearing loss and peculiar neuroradiologic fi Neurogenetics. 2019;20(3):165–172. DOI:10.1007/s10048-019-00582-5.

9. Yang JO, Shaybekyan H, Zhao Y, et al. Case Report: Whole Exome Sequencing Identifies Compound Heterozygous Variants in TSFM Gene Causing Juvenile Hypertrophic Cardiomyopathy. Front Cardiovasc Med. 2022;8:798985. Published 2022 Jan 6. DOI:10.3389/fcvm.2021.798985.

10. van Riesen AK, Biskup S, Kühn AA, et al. Novel Mutation in the TSFM Gene Causes an Early-Onset Complex Chorea without Basal Ganglia Lesions. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(3):453–455. Published 2021 Feb 5. DOI:10.1002/mdc3.13144.

11. Smeitink JA, Elpeleg O, Antonicka H, et al. Distinct clinical phenotypes associated with a mutation in the mitochondrial translation elongation factor EFTs. Am J Hum Genet. 2006;79(5):869–877. DOI:10.1086/508434.

12. Ahola S, Isohanni P, Euro L, et al. Mitochondrial EFTs defects in juvenile-onset Leigh disease, ataxia, neuropathy,andopticatrophy.Neurology.2014;83(8):743– 751. DOI:10.1212/WNL.0000000000000716.

13. Calvo SE, Compton AG, Hershman SG, et al. Molecular diagnosis of infantile mitochondrial disease with targeted next-generation sequencing. Sci Transl Med. 2012;4(118):118ra10. DOI:10.1126/scitranslmed.30033100.

14. Vedrenne V, Galmiche L, Chretien D, et al. Mutation in the mitochondrial translation elongation factor EFTs results in severe infantile liver failure. J Hepatol. 2012;56(1):294–297. DOI:10.1016/j.hep.2011.06.014.

15. Seo GH, Oh A, Kim EN, et al. Identification of extremely rare mitochondrial disorders by whole exome sequencing. J Hum Genet. 2019;64(11):1117–1125. DOI:10.1038/s10038-019-0660-y.

16. Traschütz A, Hayer SN, Bender B, et al. TSFM mutations cause a complex hyperkinetic movement disorder with strong relief by cannabinoids. Parkinsonism Relat Disord. 2019;60:176–178. DOI:10.1016/j.parkreldis.2018.09.031.

17. Smits P, Antonicka H, van Hasselt PM, et al. Mutation in subdomain G’ of mitochondrial elongation factor G1 is associated with combined OXPHOS deficiency in fibroblasts but not in muscle. Eur J Hum Genet. 2011;19(3):275–279. DOI:10.1038/ejhg.2010.208.

18. Fontanesi F, Tigano M, et al. Chapter 2 — Human mitochondrial transcription and translation. In: ed. Giuseppe Gasparre, Anna Maria Porcelli’s The Human Mitochondrial Genome. Academic Press. 2020, 35–70. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-819656-4.00002

19. Savvatis K, Vissing CR, Klouvi L, et al. Cardiac Outcomes in Adults with Mitochondrial Diseases. J Am Coll Cardiol. 2022;80(15):1421–1430. DOI:10.1016/j.jacc.2022.08.716.