Опыт применения интенсивных режимов химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток у детей со злокачественными опухолями группы высокого риска

Актуальность. Одной из возможных опций эскалации интенсивности терапии у пациентов со злокачественными опухолями группы высокого риска является высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). Тем не менее, указанный метод имеет высокие риски развития ранней и отдаленной токсичности и не во всех случаях отвечает ожидаемой эффективности. Это актуализирует необходимость более деликатного подхода к выбору категории пациентов для использования данной опции лечения с определением наиболее значимых факторов со стороны пациента и типа злокачественного новообразования (ЗНО), определяющих выбор врачей-специалистов.

Цель исследования. Анализ результатов ВДХТ с аутоТГСК у детей с солидными ЗНО группы высокого риска, проведенных в условиях отделения химиотерапии онкогематологических заболеваний и трансплантации костного мозга (ТКМ) для детей ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова».

Материалы и методы. Выполнен ретроспективный анализ 55 курсов ВДХТ с аутоТГСК, проведенных в период с 2017 года по 2020 год у 39 пациентов с ЗНО группы высокого риска. Токсичность и эффективность метода оценивалась с учетом частоты инфекционных осложнений, ранней посттрансплантационной летальности, бессобытийной (БСВ) и общей выживаемости (ОВ).

Результаты. Преобладающей категорией пациентов были дети с опухолями ЦНС (61,5 %). Средний возраст больных составил 2 года 9 месяцев. На момент проведения ВДХТ 35,9 % пациентов находились в полной ремиссии (ПР), у 64,1 % сохранялись признаки активной болезни (АБ). У 59 % пациентов был проведен один курс ВДХТ, у 41 % выполнена тандемная трансплантация, согласно рекомендациям протокола лечения основного заболевания. Наиболее частым режимом кондиционирования был карбоплатин+этопозид (27,3 %). В качестве основного источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) использовались периферические стволовые клетки (87,3 %). Частота развития инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде составила 100 %, преобладали нейтропенический энтероколит (61,8 %) и фебрильная нейтропения (34,5 %). Отмечена высокая частота реактивации ЦМВ-инфекции (25,4 %), из них в 35,7 % случаев имела место ЦМВ-болезнь. Наиболее важным прогностическим фактором был статус заболевания на момент проведения ВДХТ, при этом 2-летняя ОВ составила 85,7 % и 65,3 %, а БСВ 85,7 % и 39 % в группах пациентов с ПР и АБ соответственно. После завершения этапа ВДХТ с аутоТГСК у 94,8 % пациентов была продолжена противоопухолевая терапия.

Заключение. Метод ВДХТ с аутоТГСК демонстрирует удовлетворительный профиль токсичности и может улучшать показатели ОВ и БСВ у детей с ЗНО группы высокого риска. Достоверным фактором прогноза, определяющим эффективность метода, является статус основного заболевания на момент ВДХТ.

1. Porrata LF, Adjei AA. The pharmacologic basis of high dose chemotherapy with haematopoietic stem cell support for solid tumours. Br J Cancer. 2001 Aug 17;85(4):484–9.

2. Fraser CJ, Weigel BJ, Perentesis JP, et al. Autologous stem cell transplantation for high-risk Ewing’s sarcoma and other pediatric solid tumors. Bone Marrow Transplant. 2006 Jan;37(2):175–81.

3. Vargas AO, Luna RR, Garcia MP, et al. Consolidation treatment for high risk solid tumors in children with myeloablative chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor stem cell transplantation. Rev Bras Hematol Hemoter. 2013;35(5):343–6.

4. Park JR, Kreissman SG, London WB, et al. Effect of Tandem Autologous Stem Cell Transplant vs Single Transplant on Event-Free Survival in Patients With HighRisk Neuroblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Aug 27;322(8):746–755.

5. Jain R, Hans R, Totadri S, et al. Autologous stem cell transplant for high-risk neuroblastoma: Achieving cure with low-cost adaptations. Pediatr Blood Cancer. 2020 Jun;67(6):e28273

6. Tenneti P, Zahid U, Iftikhar A, et al. Role of HighDose Chemotherapy and Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Children and Young Adults with Relapsed Ewing’s Sarcoma: A Systematic Review. Sarcoma. 2018;2018:2640674. Published 2018 Jun 3.

7. Choi YB, Yi ES, Lee JW, et al. HighDose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation in Children with High-Risk or Recurrent Bone and Soft Tissue Sarcomas. J Korean Med Sci. 2016 Jul;31(7):1055–62.

8. Koo J, Silverman S, Nuechterlein B, et al. Safety and feasibility of outpatient autologous stem cell transplantation in pediatric patients with primary central nervous system tumors. Bone Marrow Transplant. 2019;54(10):1605–1613.

9. Cheuk DKL, Lee TL, Chiang AKS, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for high-risk brain tumors in children. J Neurooncol 86, 337–347 (2008).

10. Duarte RF, Labopin M, Bader P, et al. Indications for haematopoietic stem cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2019. Bone Marrow Transplant. 2019 Oct;54(10):1525–1552.

11. Sung KW, Lim DH, Shin HJ. Tandem Highdose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation in Children with Brain Tumors: Review of Single Center Experience. J Korean Neurosurg Soc. 2018;61(3):393–401.

12. HIT-MED Guidance for Patients with newly diagnosed Medulloblastoma Ependymoma CNS Embryonal Tumour* and Pineoblastoma. https://www.gpoh.de/kinderkrebsinfo/content/fachinformationen/studienportal/pohkinderkrebsinfotherapiestudien/i_hit_med_registry/index_ger.html (31 January 2022)

13. Slavc I, Chocholous M, Leiss U, et al. Atypical teratoid rhabdoid tumor: improved long-term survival with an intensive multimodal therapy and delayed radiotherapy. The Medical University of Vienna Experience 1992-2012. Cancer Med. 2014;3(1):91–100.

14. European rhabdoid registry EU-RHAB. https://www.gpoh.de/kinderkrebsinfo/content/fachinformationen/studienportal/pohkinderkrebsinfotherapiestudien/eu_rhab_register/index_ger.html (31 January 2022)

15. Zapletalova D, André N, Deak L, et al. Metronomic chemotherapy with the COMBAT regimen in advanced pediatric malignancies: a multicenter experience. Oncology. 2012;82(5):249–60.

16. Massimo M, Gandola L, Spreafico F, et al.: No salvage using high-dose chemotherapy plus/ minus reirradiation for relapsing previously irradiated medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 73 (5): 1358–63, 2009.

17. Bowers DC, Aquino VM, Leavey PJ, et al. Phase I study of oral cyclophosphamide and oral topotecan for children with recurrent or refractory solid tumors. Pediatr Blood Cancer. 2004; 42:93–98.

18. Sterba J, Pavelka Z, Andre N, et al. Second complete remission of relapsed medulloblastoma induced by metronomic chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 2010 Apr;54(4):616-7. DOI: 10.1002/pbc.22382.

19. Berland M, Padovani L, Rome A, et al. Sustained Complete Response to Metronomic Chemotherapy in a Child with Refractory Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor: A Case Report. Front Pharmacol. 2017; 8: 1–4.

20. Minturn JE, Janss AJ, Fisher PG, et al. A phase II study of metronomic oral topotecan for recurrent childhood brain tumors. Pediatr Blood Cancer 56 (1): 39–44, 2011.

21. Peyrl A, Chocholous M, Kieran MW, et al. Antiangiogenic metronomic therapy for children with recurrent embryonal brain tumors. Pediatr Blood Cancer 59 (3): 511–7, 2012.

22. Diaz MA, Kanold J, Vincent MG, et al. Using peripheral blood progenitor cells (PBPC) for transplantation in pediatric patients: a state-of-art review. Bone Marrow Transplant 2000; 26 (12): 1291–8.

23. Auquier P, Macquart-Moulin G, Moattti JP. Comparison of anxiety, pain and discomfort in two procedures of hematopoietic stem cell collection: leukapheresis and bone marrow harvest. Bone Marrow Transplant 1995;16:541–547.

24. To LB, Haylock DN, Simmons PJ. The biology and clinical use of blood stem cells. Blood 1997;89:2233– 2258.

25. Orbach D, Hojjat-Assari S, Doz F, et al. Peripheral blood stem cell collection in 24 low-weight infants: experience of a single centre. Bone Marrow Transplant. 2003 Feb;31(3):171–4.

26. Sevilla J, Plaza SF, González-Vicent M, et al. PBSC collection in extremely low weight infants: a singlecenter experience. Cytotherapy. 2007;9(4):356–61.

27. Nucci M, Anaissie E. Infections After High-Dose Chemotherapy and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Infections in Hematology. 2014;49–61. Published 2014 Nov 27.

28. Lehrnbecher T, Fisher BT, Phillips B, et al. Guideline for Antibacterial Prophylaxis Administration in Pediatric Cancer and Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clin Infect Dis. 2020 Jun 24;71(1):226–236.

29. Choi YB, Yi ES, Kang JM, et al. Infectious Complications during Tandem High-Dose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation for Children with High-Risk or Recurrent Solid Tumors. PLoS One. 2016 Sep 14;11(9):e0162178.

30. Falcon CP, Broglie L, Phelan R, et al. Infection prophylaxis patterns following pediatric autologous hematopoietic stem cell transplantation: A survey of Pediatric Transplant and Cell Therapy Consortium centers. Pediatr Transplant. 2020 Dec;24(8):e13821.

31. Barone A. Antibacterial prophylaxis in neutropenic children with cancer. Pediatr Rep. 2011;3(1):e3.

32. Ljungman P, de la Camara R, Robin C, et al. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). Lancet Infect Dis. 2019 Aug;19(8):e260-e272.

33. Hussein AA, Al-Antary ET, Najjar R, et al. Incidence and risk factors for cytomegalovirus (CMV) reactivation following autologous hematopoietic stem cell transplantation in children. Pediatr Blood Cancer. 2015 Jun;62(6):1099–101.

34. Boeckh M, Nichols WG, Papanicolaou G, et al. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: Current status, known challenges, and future strategies. Biol Blood Marrow Transplant. 2003 Sep;9(9):543–58. DOI: 10.1016/s1083-8791(03)00287-8. PMID: 14506657.

35. Jain T, John J, Kotecha A, et al. Cytomegalovirus infection in autologous stem cell transplant recipients in the era of rituximab. Ann Hematol. 2016 Aug;95(8):1323–7.

36. Randolph-Habecker J, Iwata M, Torok-Storb B. Cytomegalovirus mediated myelosuppression. J Clin Virol. 2002 Aug;25 Suppl 2:S51–6.

37. Trahair TN, Vowels MR, Johnston K, et al. Longterm outcomes in children with high-risk neuroblastoma treated with autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007 Oct;40(8):741–6.

38. Broniscer A, Nicolaides TP, Dunkel IJ, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in the treatment of patients with recurrent noncerebellar primitive neuroectodermal tumors. Pediatr Blood Cancer. 2004 Mar;42(3):261–7.

39. Fagioli F, Biasin E, Mastrodicasa L, et al. High-dose thiotepa and etoposide in children with poor-prognosis brain tumors. Cancer. 2004 May 15;100(10):2215–21.

40. Panosyan EH, Ikeda AK, Chang VY, et al. Highdose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell rescue for pediatric brain tumor patients: a single institution experience from UCLA. J Transplant. 2011;2011:740673.